3月 2012

[臨床藥學]Vorapaxar顯著降低心血管疾病風險 (Vorapaxar in the Secondary Prevention of Atherothrombotic Events)...

下午4:47:00

美國心臟醫學會 (ACC) 2012年年會正如火如荼地在芝加哥舉行...

昨天NEJM也配合演出，線上發表了TRA 2°P TIMI-50研究結果...

附註: 事實上，這項研究的初期結果已經於2011年底的心臟醫學會 (AHA) 年會中報告...

TIMI的頭子 (更正，是領導) 是無人不知無人不曉的Eugene Braunwald，這篇文獻他擔任的是第二作者 (他絕對很不缺"paper"，再升下去就要到月球了)...

TIMI 50研究使用的是蛋白酶活化受體 (protease-activated receptor；PAR-1) 作用藥物vorapaxar (SCH 530348)，針對已經發生過心血管疾病 (包括心肌梗塞、缺血性中風、周邊動脈疾病) 病人，共26,449受試者，平均追蹤30個月...

主要試驗終點為心血管死亡、再次心肌梗塞或中風...

研究結果發現，vorapaxar相較於對照組"些微"降低主要試驗終點 (9.3% 與 10.3% HR 0.87)，即下降了13%風險...

附註: 風險下降1%，每100人減少1人發生主要試驗終點，從每1000人103人減少到93人...

中重度出血風險顯著增加 (4.2% 與 2.5% HR 1.66)...

作者們包括NEJM的主編們都認為這是項很重要的研究 (否則就不會讓他們在ACC大會打頭陣了，NEJM還配合線上刊登服務)...

但FDA是否會因為這項研究核准vorapaxar上市，大家 (研究者與廠商) 都抱持著樂觀的態度...

在這項研究中，進行了一個"事前"安排好的次組分析 (subgroup)，這項研究中有相當數量的急性心肌梗塞後受試者 (多達18,000人)，這些病人在次組分析中的表現並沒有讓研究者們失望...

但有點讓大家捏把冷汗的是，接受vorapaxar治療，發生TIMI重大出血與顱內出血的風險都顯著較高，尤其是有中風病史受試者...

會不會核准，有了Drotrecogin alfa次組分析的慘痛教訓，FDA可能會謹慎地很多...俗話說得好，一朝被X咬...

Adapted from N Engl J Med. 2012 March 24, 2012 (DOI: 10.1056/NEJMoa1200933)

第一作者Dr David Morrow專訪 (跟對老闆是很重要的，當然自己的努力更重要)...

[無法分類]值班時洗澡顯著降低醫療疏失發生率 (Shower Significantly Decrease Risk of Medication Errors)...

晚上10:09:00

[iPhone Medical] 英國國家健康與臨床卓越機構 NICE指引 (NICE Guidance)

晚上9:03:00

[臨床藥學]抗血小板藥物並不能降低慢性腎臟疾病病人心血管疾病風險 (Effects of Antiplatelet Therapy in Patients with CKD)...

晚上8:11:00

這是一篇很重要的系統性綜論 (systematic review)，因為臨床上，慢性腎臟疾病 (chronic kidney disease; CKD) 病人使用藥物的反應與單純只有特定疾病的病人就是不一樣...

長久以來，大部分的隨機分派研究"習慣"將腎臟功能不好的病人排除在外...

因此，這各族群的研究經常是付之闕如的...

這項刊登在Ann Intern Med的系統性綜論，企圖回答慢性腎臟疾病病人使用抗血小板藥物是否可以降低心血管疾病風險與死亡率...

作者們搜尋EMBASE，CENTRAL，MEDLINE (透過OVID) 等資料庫，希望找到符合該臨床問題的隨機分派研究...

作者們利用誤差風險 (risk of bias) 工具評比收納研究品質 (RoB工具已經逐漸成為標準)...

收納的9項隨機分派研究 (全部都是CKD的事後分析，意思是並沒有找到針對CKD病人進行的研究)，共9,969位急性冠心症病人 (次級預防)，以及另外31項，共11,701位罹患穩定或沒有心臟疾病受試者的研究 (初級預防)...

研究結果:

(1) 急性冠心症或接受心導管治療的CKD病人 (好長)

- 急性心肌梗塞風險 RR 0.89 (0.76-1.05) I2 = 2%
- 中風風險 RR 0.51 (0.09-2.77) [僅有一項研究有中風風險數據，因此沒有I2值]
- 心血管死亡風險 RR 0.96 (0.79-1.16) I2 = 0%
- 重大出血 RR 1.40 (1.05-1.86) I2 = 42%

(2) 罹患穩定或沒有心臟疾病的CKD病人 (也不短)

- 急性心肌梗塞風險 RR 0.66 (0.51-0.87) I2 = 0%
- 中風風險 RR 0.66 (0.16-2.78) I2 = 25%
- 心血管死亡風險 RR 0.91 (0.60-1.36) I2 = 26%
- 重大出血 RR 1.29 (0.69-2.42) I2 = 0%

針對大部分研究結果，都有類似的限制，包括:

(1) 估計值不精確 (imprecision)
(2) 研究之間差異性大 (heterogeneity)
(3) 間接性結果 (indirectness)

所以，即使是系統性綜論，也會因為這些重要限制，而降低證據等級，結論是，目前並沒有足夠證據 (甚至可以說幾乎沒有證據) 支持CKD病人使用抗血小板藥物的好處多於壞處...

給我們最大的體會就是，我們每天活在證據不足 (當庭釋放) 的世界...再度回到，用猜的，我想，我的經驗是，我認為...的世界...

Adapted from Ann Intern Med. 2012; 156(6): 445-59.

[課程]系統性綜論 - 隨機分派研究的品質評比 (Quality Assessment of Randomized Controlled Study)...

晚上8:27:00

今天的課堂主題是研究品質的評估，老師特別提到考科藍的誤差風險 (risk of bias) 概念，也舉了一個例子，樣本數目不夠，統計力量不足，是誤差風險之一嗎?

事實上，樣本數目影響的是隨機誤差 (random error)，我們想要看的是系統性誤差 (system error)，增加樣本數目，影響的可能是估計值的精準度…

接下來老師講解了為什麼要進行隨機分派，非隨機分派與隨機分派研究之間的差異…

本次課程以考科藍誤差風險工具 (risk of bias tool) 作為研究品質評估的範本：

(1) 選擇性誤差 (selection bias)：老師表示與流行病學中的干擾 (confounder) 觀念類似

(2) 如何產生隨機順序 (sequence generation)：這裡老師問了一個問題，如果用一個"biased coin" (意即正反面機會不均等) 擲銅板，最終兩組人數比為70:30

這樣有達到隨機分派的目的嗎？答案是"的"，無法預期會被分派到哪一詛是隨機分派的精神，而不是分出來的比例

(3) 分派保密 (allocation concealment)：被隨機分派之前，對分派原則及方法必須保密

(4) 維持盲性 (blinding)：重點是對誰維持盲性，不該知道分派的人們，就應該維持盲性

(5) 資料完整性 (incomplete outcome data)：削減 (attrition) 例如退出試驗、撤除同意書等等，通常無法得到研究數據，而被排除 (exclude) 通常指的是因為某些因素排除受試者 (有數據)

怎樣的數據遺失，比較會影響研究結果，包括遺失的比例、兩組之間遺失比例的差異以及遺失的原因 (是否與結果有關)

嗯！真是一門大學問…

接下來是ITT原則，確保ITT是為了維持隨機分派的成果，因為後續任何改變，都可能是非隨機原因造成，例如分派未保密、受試者認知 (因為療效或副作用) 等等…

最終造成的結果就是隨機分派成果功虧一簣，但很討厭的是，不太可能每項研究都有那麼完整的資料，ITT原則比較傾向保守 (意即研究結果差異會被稀釋)...

下課後，老師提出了一篇文獻，請大家分組討論誤差風險，這篇文獻是發表在Ann Interm Med上有關維生素D與COPD急性發作之間的關係…

Adapted from Ann Intern Med. 2012; 156(2): 105-14.

有了誤差風險評比後，當然就是產出誤差風險表 (Risk of bias table) 囉!!

綠燈 = 低誤差風險、紅燈 = 高誤差風險、黃燈 = 要寫Email去問了 (慘)

最後是大重點，考科藍誤差風險工具常常被問一個問題，就是沒有總分 (大家都喜歡看總分)，食譜中提到，不計算總分的理由，考科藍的專家們認為，因為這些誤差風險本身並不均等，且無法預測其對於研究結果的影響力，因此並不建議用分數的方式呈現…

另外一個在綜合分析中常見的研究品質評比工具是Jadad分數，老師也認為這個被數千篇應用於研究品質評估的工具，本身有若干缺陷…

課後請教了老師一直以來困惑我的一些問題，重新回到學校的感覺真好...@@

[EBM]非隨機分派研究進行綜合分析的考量 (Consideration of Meta-analysis Including Non-Randomized Studies)...

上午9:46:00

[EBM]吃白米飯與第二型糖尿病風險的關係 (White Rice Consumption AND Risk of T2DM)...

晚上9:54:00

[EBM]用PICO搜尋PubMed (Search MEDLINE/PubMed via PICO)...

中午12:40:00

[Medical App]NEJM iPad版本登場 (NEJM iPad Edition)...

下午4:18:00

[重症醫學]這位病人有上消化道出血嗎 (Does This Patient Have Upper GI Bleed)?

上午9:07:00

許久不見的內視鏡攝影照片又出現了...

在加護病房裡面，上消化道出血並不算罕見的疾病，但如何防微杜漸，甚至如何區分上消化道還是下消化道出血，一直困擾著許多醫師...

這期的JAMA刊登了一篇專供這些疑難雜症的文章，搜尋目前最佳的證據，試圖提供一些建議給臨床執業的同仁們...

這篇文獻問了幾個核心問題，包括:

(1) 如何從病徵/症狀區分上/下消化道出血? [以下這些因子代表比較可能是上消化道出血]

在病史部份:
- 過去曾有上消化道出血病史 (LR+ 6.2 LR- 0.81)
- 年齡 <50歲 (LR+ 3.5 LR- 0.80)
- 肝硬化 (LR+ 3.1 LR- 0.97)
- 使用warfarin (LR+ 2.3 LR- 0.93)
- 使用鐵劑 (LR+ 2.2 LR- 0.97)
- 過去有下消化道出血病史 (LR+ 0.17 LR- 1.5)

在病徵/症狀部份:
- 黑便病史 (LR+ 5.1~5.9 LR- 0.06-0.27)
- 上腹痛 (LR+ 2.3 LR- 0.90)
- 檢查時有黑便 (LR+ 25 LR- 0.52)
- 鼻胃管反抽有血或咖啡狀物 (LR+ 9.6 LR- 0.58)

實驗室檢驗值:
- BUN/Cre >30 (LR+ 7.5 LR- 0.53)
- Hct <20 (LR+ 2.6) 21~29 (LR+ 1.9)

在藥物部份，使用warfarin與鐵劑確實與上消化道出血有關，在詢問用藥史必須特別注意!! 另外，常用的"NG反抽"確實其來有自，如果反抽結果陽性 (技術良好的情況下) 也比較傾向上消化道出血...

(2) 哪些病徵/症狀代表我們需要緊急評估上消化道出血?

病史部份:
- 癌症或肝硬化病史 (LR+ 3.7 LR- 0.83)
- 昏厥 (LR+ 3.2 LR- 0.89)
- 使用止痛藥物 (LR+ 2.6 LR- 0.92)
- 吐出咖啡狀物 (LR+ 0.41 LR- 1.1)
- 血便 (hematochezia) (LR+ 0.22 LR- 1.1)

附註: 值得注意的，吐出咖啡狀物 (coffee ground vomiting) 與血便，本身並不能提供太多資訊...

更正: 原誤植為吐血，更正為血便 (hematochezia)，感謝讀者來信

病徵方面:
- 脈搏速率超過100 bpm (LR+ 4.9 LR- 0.34)
- 鼻胃管反抽有鮮血 (LR+ 3.1 LR- 0.32)
- 休克 (LR+ 2.8 LR- 0.32)
- 低血壓 (LR+ 1.2~4.8 LR- 0.51~0.78)

實驗室檢驗值
- 血紅素低於8 g/dl (LR+ 4.5~6.2 LR- 0.36~0.41)
- BUN大於90 mg/dl (LR+ 3.6 LR- 0.45)
- WBC大於12,000 (LR+ 3.4 LR- 0.48)

這篇作者非常辛苦地幫我們整理了這些重要的指標 (我也打得很辛苦)，因為上/消化道出血的診斷/治療不同，處理的太晚，可能導致生命危險 (好通俗的說法)，這些實證為基礎的指標，提供給臨床執業人員參考...

附註: 請各位硬碟資料一定要備份備份再備份，硬碟壞了事小，裡面的資料可真的會讓你吐血...(我已經吐了，豈是節哀兩字可以形容...)

Adapted from JAMA. 2012; 307: 1072-9.

[臨床藥學]長期處方安眠藥與死亡或癌症發生率的關係 (Hyponotics Association with Mortality or Cancer)...

下午1:21:00

[純哈拉]你我都只是一個小人物 (Small Fry)...

晚上9:55:00

呈現死寂跡象的右腦這幾天似乎又動了起來...

前幾天中午在桌上昏迷後，醒來時竟然發現"吸收"我口水的竟然是評鑑條文"集"...

哈哈!! 我終於做到"抱著評鑑條文睡覺"了...

昨天進行院外預評，都已經到最後關頭了，還是感覺的出來大部份的人們對這件事情並沒有興趣，甚至反感...

在回家昏迷後，突然想起來，我們之於整個醫院的價值在哪裡? 現實考量 (安定、經濟) 是一定要的，似乎，我們沒有看到我們這些小人物 (small fry) 的價值...

因此對整個大機構，並沒有認同感...

事實上，整個醫院裡面都是小人物，從你是擁有獨步全球外科技術的醫師，到打掃阿姨 (她也擁有獨步全球的打掃技術)...

我們或多或少為了評鑑做了不同程度的努力，只是我們都不知道，如果我們可以停下來思考一下我們做了什麼? 沒有我們會發生什麼事情? 我們會知道我們是很重要的...

想像一下...

沒有被服室、衛消室的阿姨們、沒有門診診間的護理人員、沒有傳送人員、沒有配藥的藥師、沒有資訊人員、沒有負責後勤的水電、工務人員...

一天就好，整個醫院可能就人仰馬翻了...

所以，或許我們沒有實際地負責哪一個評鑑點項 (不是二碼、三碼負責人) 但硬生生地，我們才是影響整個醫院運作的重要關鍵...

那成堆的檔案夾，委員們似乎興趣不大，走向第一線，如果可以讓他們看到第一線人員們的價值，自己可以認同自己的工作，自己知道自己對整個醫院的價值，自己可以清楚地說出來自己對評鑑的貢獻...

那在101年評鑑基準裡面，是特A級的隱藏版點項 (跟餐廳的隱藏版菜單一樣)...

小人物的故事，更能撼動人心，因為它代表的是發生在你我身邊的故事，一間醫院裡面都是這些小人物，如果我們可以發掘這些故事，你會發覺，你雖然只是一個小人物，但卻有無比的貢獻...

早餐阿姨好友5千校車司機擁粉絲團校園小人物風頭健與學生交心

[Medical App] 多啦A夢的縮小放大燈 (AmpliVision: Light Magnifier)...

上午10:11:00

[臨床藥學]使用dabigatran與急性冠心症風險較高有關 (Dabigatran is Associated with Higher Risk of Acute Coronary Syndrome)?

下午2:57:00

有關Dabigatran (Pradaxa 普栓達) 的故事可真是說不完...

[安全性警訊]與Dabigatran有關的嚴重出血事件 (Serious Bleeding Events Associated with Dabigatran)

[安全性警訊]與Dabigatran有關的嚴重出血事件趴替吐 (Serious Bleeding Events Associated with Dabigatran Part II)

[安全性警訊]與Dabigatran有關的嚴重出血事件趴替碎 (Serious Bleeding Events Associated with Dabigatran Part III)

附註: 不是我懶惰分成三部曲，而是真的有三則警訊

話說在RE-LY研究中，使用dabigatran etexilate (150 mg) 相較於warfrain，受試者發生心肌梗塞或急性冠心症的風險顯著較高 (RR 1.38; 95% CI 1.00-1.91)...

Adapted from N Engl J Med. 2009; 361: 1139-51.

思緒敏捷 (有喝雞精) 的研究者們，很快地進行一項綜合分析 (meta-analysis)，想要看看截止目前為止的隨機分派研究是否會得到更多資訊...

這些研究者們 (有喝雞精)，收納使用dabigatran且有心肌梗塞或急性冠心症做為次級結果 (secondary outcome) 的隨機分派研究...

總共有7項研究 (共30,514位受試者)，這7項研究鎖定的族群不太一樣:

- 心房顫動病人預防缺血性中風: 2項

- 急性靜脈栓塞: 1項

- 急性冠心症: 1項

- 短期預防靜脈栓塞: 3項

直接比較的結果顯示，使用dabigatran受試者，相較於使用warfarin，發生心肌梗塞或急性冠心症的風險顯著較高 (OR 1.33; 1.03-1.71; P=0.03)...

這項分析用了許多方法"測試"結果會不會不同，包括"inverse variance"，"Mantel-Haenszel"，"random effect"模式，結果都與以"fixed effect"模式的沒有太大差異...

附註: 如果分析出來結果差很多，那就真的頭很大了

進一步地，作者利用"漏斗圖 (funnel plot)"與"Egger迴歸分析"探索是否有顯著的發表誤差 (publication bias)，都沒有發現顯著發表誤差...

雖然風險顯著增加，但實際增加的幅度並不大，為0.27% (10,000人增加27人)，另外一個值得注意的是，目前並沒有任何思緒敏捷 (喝一桶雞精) 的機轉可以解釋這樣的發現...

抑或是，並拿來比較的藥物會降低心肌梗塞或急性冠心症的風險，例如warfarin或enoxaparin，仍然未知...

另一個在判斷上值得注意的是，雖然研究之間的異質性 (heterogeneity) 不大，但RE-LY研究結果的比重很高，其他研究加起來也沒有他多...

有一項研究的心肌梗塞或急性冠心症事件數為零，因此又用了加"0.5"這一招，雖然不影響效度，但代表這些事件發生的機率非常地低...

最後，嗯，目前看來，使用dabigatran相較於其他藥物，是否真的會顯著增加急性冠心症風險，問號還蠻大的...(期待之後的隨機分派研究將這些終點視為重要終點)...

Adapted from Arch Intern Med. 2012 Jan 9. [Epub ahead of print]

[課程]系統性綜論 - EBM簡介與書目軟體應用

下午1:32:00

今天又潛回學校旁聽，今天的課程主要分為兩塊，分別是證據醫學 (Evidence-Based Medicine; EBM) 與書目軟體應用...

特別請來圖書館館員來上這一堂課，在檢索技巧上當然是比我們強的許多...(正科班的)

13:25~13:35 (因故遲到了) 簡介EBM的概念，包括證據等級，尤其是系統性綜論 (systematic review) 的定位

13:35~14:00 檢索概念，包括MeSH名詞 (還記得PubMed中MeSH的致命限制)、布林邏輯 (Boolean logic) 等等 A & B、A | B、A NOT B

提問: (這個問題以前也有人問過) PubMed中布林字元一定要大寫嗎?

老師的回答是的，在PubMed的布林字元要大寫 (caps)，但其實PubMed已經進化了，不用大寫也可以喔!!

(otitis media OR pneumonia) AND child 檢索結果共29,114篇

(otitis media or pneumonia) and child 檢索結果還是29,114篇喔!!

接下來提到ATM的觀念，但每次都想關掉它，記得用" " (quote) 雙引號關掉他

當然不能漏掉 PubMed CQ (clinical queries)，可以同時找出不同研究問題最適合的文獻，老師進一步也說明了各項篩選器 (filter) 的檢索字元...

[補充] 要注意! 已經有文獻指出，要找隨機分派研究，在PubMed裡面用"randomized controlled trial [pt]"的專一度並不如"Therapy/Narrow [filter]"喔!!

MeSH資料庫再度出現，包括副標題 (subheading)、樹狀結構 (tree structure)、主標題 (majr) 等等...

[majr]、[mesh:noexp]、[majr:noexp]、[mesh] (好像繞口令) 代表的意義都是不同的，限制mesh會廣於majr (主標題)，exp (預設選項) 會廣於noexp喔!!

提問: 誰負責MeSH資料庫與文獻的分類?

答: 美國國家圖書館的專家們

[補充] NLM的MeSH團隊在這裡 (人肉搜尋)

再來是考科藍圖書館 (Cochrane library) 的介紹

提問: (老師自己問的): 台灣是成員之一嗎?

答: 這個問題太過尷尬...(政治考量)

考科藍圖書館裡面幾個重要資料庫，包括CDSR、DARE與CENTRAL (最近正在研究這個資料庫)，有專家宣稱，CENTRAL收納的隨機分派研究比PubMed多，但很可惜的，其收納速度並沒有比PubMed快...

詳情請參考考科藍食譜 6.2.12 章節 (馬太福音嗎?)

上半場結束，中場休息

落落長的會議記錄又開始，書目軟體國內用的最普遍的就是Reference Manager (不是Review Manager)、EndNote，大部份學校都有購買團體授權板的，感謝了!!

系統性綜論 AND 書目軟體 = 匯入書目文獻、排除重複，搞定收工!!

各個資料庫都有輸出 (export) 功能，但在PubMed中卻是有點痛苦，輸出的格式是純文字檔 (.txt)，需要在書目軟體中透過PubMed [NLM] 篩選器 (filter) 匯入...

如果更慘，沒有該資料庫相對應的篩選器，可以到EndNote官網去找，這裡

在書目軟體中，也可以透過"doi (digital object identifier)"手動匯入已經找好的PDF檔案，但有點辛苦...

在書目軟體中也可以直接檢索特定資料庫 (Tool -> Online search)，但搜尋界面相對比較陽春，不能惡搞 (重點)，大家都不喜歡用...

如果只有掃描檔! 書目軟體也可以用嗎? 可以，但太痛苦，請節哀!

接下來就是排除重複 (Refrences -> Find Duplicate) 的功能囉!! 但其實這項功能常常匯出錯，原因是不同資料庫所匯出的書目格式多多少少有一點點不同，所以如果同時友好幾個資料庫的書目在比對 (EMBASE、PubMed、MEDLINE、LILCA、CENTRAL) 的話，就可能出包...(可以透過傷害自己的眼球，逐個比對修正)

EndNote討厭的地方在於每建一個圖書集 (library) 都會有兩個檔，備份起來不符合完美主義者的要求，新版的EndNote可以壓縮".enl"與"database folder"成".enxl"檔，但不夠完美的是，必須要有EndNote的主程式才能解，只好用老梗，自己壓縮備份了...

書目軟體的介紹到此結束，下課囉!! 謝謝老師，謝謝TA