醛固酮 (aldosterone) 在我們身體中是調控水分平衡的重要荷爾蒙...

非常久以前，生理/藥理學家們就發現這個東西在心臟衰竭的疾病生理學，扮演重要角色...

大家都知道最著名的RALES研究，這是一篇於1999年發表在NEJM上的隨機分派研究結果，這項研究的問題是:

P: 已接受當時最佳治療的左心室搏出分率 (LVEF) 低於35%的嚴重心臟衰竭病人
I: 加上spironolactone
C: 未加上spironolactone
O: 死亡率，再住院率，高血鉀風險等

這項研究在24個月時的期中分析就因為"顯著好處"而提早結束，當時相當剽悍的研究結果是:

- 死亡率 RR 0.70 (0.60-0.82) ARR 11% NNT 9人
- 再住院率 RR 0.65 (0.54-0.77)
- 高血鉀風險些許增加但不顯著

Adapted from N Engl J Med. 1999; 341(10): 709-17.

這堪稱是ACEIs類藥物後，心臟衰竭治療C/P值最高的一項"成功"...

針對心臟功能所剩無幾的病人，且已經接受許多標準治療，仍然可以用一個藥物，約一年的時間，就顯著降低死亡率，實在是令人懷疑讚許...

附註: 請原諒我的疑心病好奇心

當然，絕大多數的心臟衰竭病人都有高血鉀的危險因子，包括高齡，慢性腎臟疾病，當然還有我們的老朋友ACEI，因此，這類藥物用於嚴重心臟衰竭的病人需要非常謹慎，並且定期追蹤血鉀濃度 (認真樣)...

這期的JAMA上刊登了一篇觀察性研究，專家們希望透過註冊試驗 (美國心臟醫學會著名的Get With the Guidelines - Heart Failure registry) 與醫療保險資料庫結合，探索這類藥物對嚴重心臟衰竭病人的好處與壞處...

這項研究收納2005~2009年65歲以上"適合"使用醛固酮受體拮抗劑 (aldosterone receptor antagonists) 的心臟衰竭病人...

暴露組 (exposure) 的定義為當次住院出院時有處方這類藥物病人，非暴露組為被定義為暴露組以外的病人...

主要試驗終點為三年時的死亡率，心血管原因再住院率，及處方後第30天及一年時的高血鉀機率...

為了校正使用適應症的影響 (confounding by indication)，專家們計算傾向分數 (propensity score)，進一步以IPTW (inverse probability of treatment weighting) 方法計算權重，接著以Cox模式分析暴露與結果之間的關係...

附註: 傾向分數在計算某位受試者接受暴露的機率，因為觀察性研究不像隨機分派研究一樣，接受介入與否的機率是0.5，所以非常可能有許多因素會影響該名受試者是否暴露，統計的部分我盡力了 (眼眶紅)...

沒有PS (不是play station) 之前，兩組之間的流行病學特徵差異性大，包括年齡，腎功能，心臟功能，併用藥物等等都有相當差異...

此時，三年時所有原因死亡率並無顯著差異 49.9% 比上 51.2%，心臟血管原因住院率也無差異 63.8% 與 63.9%...

經過IPTW後，暴露與未暴露之間的差異變得很小，所有原因死亡率與因心臟血管疾病在住院風險均無顯著差異，但因心臟衰竭住院風險顯著較低 [HR 0.88 (0.78-0.99); P=0.04]...

同時，暴露組因為高血鉀而住院的風險也顯著較高 [HR 5.96 (1.31-27.15); P=0.02]，尤其是在頭30天...

Adapted from JAMA. 2012; 308(20): 2097-107.

接下來，就是"典型的"隨機分派研究與觀察性研究之爭了，JAMA上的主編評論提到一句頗負哲理的話:

"Clinical trials are a reminder of the rigor of medicine as a science; observational studies are a reminder that medicine is still an art..."

附註: 很想請出對王之王的"對穿腸" (右圖) 和他較量一番

每次只要不同類型研究結果不一，就只有2x2表格可以說明，分別是 兩者我都相信，兩者只信其一，兩者我都不相信 (多疑 skepticism)...

如果我都相信，不同的研究結果將讓我人格分裂，因為莫衷一是

如果我都不相信，那我就靠自己的天賦 (gift) 與浩瀚的經驗 (experience) 決定一切 (包括病人的健康)

如果我只信其一，那我必須說服我自己 (甚至是其他同儕或病人) 原因為何?

觀察性研究通常被賦予"真實世界"的代名詞，而"隨機分派研究"經常被認為是在高度控制下的產物，各有各的優缺點 (以及粉絲)，這項觀察性研究的優點包括:

(1) 採用的資料較接近現今醫療水準

(2) 非僅仰賴申報資料，配合註冊試驗將可以更正確地取得特定資料

(3) 較長的觀察期，較大的樣本，對於偵測發生率較低的事件有更好的力量

(4) 辛苦地，不斷地校正，希望將相關誤差或干擾因素造成的影響降到最低 (必備)

不論您站在哪一邊 (還是都不相信)，不能忽視的是證據的確存在，所有的證據都有他的極限 (或稱缺陷)，這就像場拉鋸戰，不是誰對誰錯，誰真誰假之爭，而是"綜合"目前最佳的證據，決定做這件事情有多少信心 (就是證據等級)...

結論，RALES研究有諸多限制，新的觀察性研究結果提醒我們，使用這類藥物於嚴重心臟衰竭 (尤其是心臟功能差) 的病人，所得到的好處或許不如之前觀察的多，但高血鉀是一定要注意的，尤其是剛開始使用的那段時間