什麼是呼吸道融合病毒

什麼是失眠

根據統計，每 5 個成年人，就有 1 個可能受失眠所苦，不管是不好入睡、睡到一半醒來，睡眠時間縮短，都讓心情、體力，甚至健康出現問題。

曾經有人開玩笑的說，任何症狀跟疾病，要是問阿罵怎麼辦？阿罵都說＂去睡覺＂。

睡眠衛生的重要性

失眠不是只有靠藥物，睡眠衛生 (sleep hygiene) 也是需要注意的環節，這些你可能都踩雷： 

1. 睡前滑手機，把IG貼文全部滑一次。

2. 吃飯以外的時間都躺平在床上 (上班很累，這一定要)。

3. 睡前看了刺激的影片 (我是說演唱會，或是扣人心弦的宮鬥劇)。

助眠藥物 (安眠藥) 有哪些

不會成癮，不用擔心依賴性的新選擇

DORA (dual orexin receptor antagonists)是一類作用在食慾素 (orexin)受體的藥物，他可以藉由調控覺醒(awake)作用影響睡眠。

在臨床試驗中，可以縮短入睡所需時間(睡得著)，減少睡著後醒來的狀況，而且不用擔心依賴性/成癮性問題，且不像作用在MT1/MT2退黑激素受體藥物需要擔心的重大藥物交互作用。

有趣的是，研究者們針對安全性，特別看了服藥後隔日對駕駛能力的影響，發現這類藥物比起其他安眠藥，不會顯著影響SDLP (亂七八糟開車)。

除了數羊，你還有更好的選擇，提醒，處方藥物都要經過專科醫師評估、處方才能使用喔。 

資料來源

1. Lancet. 2022:400:1047-60. 2. Sleep Adv. 2021 Jul 3;2(1):zpab010. 3. DailyMed - Ramelteon

肝硬化 (Cirrhosis，念成希洛希斯) 是一種嚴重的肝臟疾病，其特徵是正常肝臟組織被纖維組織取代，導致肝功能受損。這種病變是由於長期的肝炎 (hepatitis) 或長期酗酒引起的。在這篇文章中，我們將探討肝硬化的成因、機轉，以及其併發症的治療策略。

肝硬化的成因與機轉

肝硬化的主要成因包括長期的酗酒、慢性肝炎 (特別是B型、C型肝炎)、非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 和自體免疫性肝臟疾病。這些因素會導致肝細胞的損傷和死亡，隨後引發炎症和纖維化。纖維化是肝硬化的早期階段，此時肝細胞被纖維組織所取代。隨著時間的推移，纖維組織會形成疤痕，導致肝硬化。

肝硬化的併發症與治療策略

肝硬化的併發症包括肝門 (發音要正確) 靜脈高壓、腹水、肝性腦病變(HE)、肝腎症候群(HRS)等等。每一項併發症都是殺手級人物，以下我們將針對這些併發症的治療策略進行詳細的討論。

肝門靜脈高壓 (portal hypertension)

門靜脈高壓是肝硬化最常見的併發症之一。非選擇性β抑制劑 (non-selective beta-blockets) 可以透過減少腸血流來降低肝門靜脈壓力。Carvedilol 由於其α阻斷作用，也可以降低肝內阻力。根據Baveno VII共識聲明建議，對於有食道靜脈曲張或出血紀錄的病人，建議使用β抑制劑，可以考慮使用 Carvedilol (12.5 mg/day）降低壓力。

腹水 (ascites)

腹水是肝硬化的另一個常見併發症。在一項比較了 Spironolactone 加上 Loop 利尿劑的隨機分派研究中，合併治療使腹水解除的比例更高 (76%比上56%)，且低血鉀症的發生率更低 (4%對比18%)。

肝性腦病變 (hepatic encephalopahthy)

肝性腦病變是肝硬化的一種嚴重併發症。在臨床上明顯的肝性腦病變 (等級≥2) 的病人應該接受靜脈補液及 lactulose 治療(這是一種強力緩瀉劑)，開始劑量為60 mL，然後每1到2小時服用20 mL，目標維持每天2到3次軟便，藉由排便將造成肝性腦病變的有毒物質排出。

肝腎症候群 (hepatorenal syndrome)

肝腎症候群的最佳治療包括用靜脈注射白蛋白 (albumin) 及增加平均動脈壓與腎臟灌流量，在一項收納300名受試者的隨機對照試驗中，與安慰劑相比，Terlipressin 顯著改善了腎功能恢復機率(39%比上18%)，在一項統合分析中，持續輸注 (0.5-3 mg/hr)的 Norepinephrine 與 Terlipressin 相比，逆轉腎臟損傷的機率為50%。 以上是肝硬化的主要成因、機轉和併發症的治療策略。這是一個非常艱難的疾病，治療的方式也很有限，保護肝臟，定期檢查，避免發生這些併發症，可能是比較好的做法。

ChatGPT 是最近非常熱門的「工具」，根據 ChatGPT 自己的說法，它是一個：

ChatGPT 是一個由 OpenAI 訓練的語言模型。它可以進行自然語言理解和生成，用於對話系統、語音助理、文本生成等應用。

我們嘗試用 ChatGPT 撰寫一篇系統性綜論 (systematic review, SR)。

ChatGPT 可以正確寫出緒論與引言。

根據目前的 ChatGPT 使用方式，你只要先註冊 (也可以透過 Google 認證)，登入後，就傳訊息給他吧 (中英文都可以)，我們假設要撰寫一個「使用皮質類固醇，治療喉嚨痛」的系統性綜論。

資料來源：Corticosteroids for treatment of sore throat: systematic review and meta-analysis of randomised trials.

我們嘗試詢問 ChatGPT 幾個撰寫引言相關的問題，例如：

「喉嚨痛 (sore throat) 常見嗎？常見的病因有哪些？」

或是

「醫生通常如何治療喉嚨痛的？」

這些比較概略性，比較容易在網路上找到資料的普遍性問題，ChatGPT 都可以快速且「看似合理」的回答，且撰寫出來的文本，蠻像人類「一般會寫的文字」。

除此之外，我們也試著詢問它知不知道皮質類固醇的作用機轉，跟用於治療喉嚨痛是否有相關研究？

ChatGPT 可以正確寫出皮質類固醇抗發炎的機轉，雖然比較簡單一些，沒有到藥理學 (pharmacology) 的境界，例如抑制什麼蛋白合成或是哪些次級訊息傳遞物質？當然也可能是因為我們問的問題太一般了。

ChatGPT 可以正確擬出 PubMed 檢索關鍵字。

ChatGPT 知道什麼是 Cochrane RoB 工具，但不能幫我們評。

ChatGPT 可以產出用於統合分析的 R 語言。

美國腸胃道醫學會 (ACG) 與加拿大腸胃道協會 (CAG) 針對使用抗凝血藥物/抗血小板藥物時，發生腸胃道出血，發佈了2022 年最新指引，我們趕快來看遇到這些棘手的狀況，到底怎麼辦比較好？

之前才有醫師跟我抱怨過，藥袋上的「副作用說明」，病人看了「都不敢吃藥」了，這真是一門藝術啊，雖然藥師最常講的一句話「副作用發生，因人而異，不是寫在上面的都會發生，發生了也不一定是這些藥物引起的」(寓意深遠)。

尤其當這些藥物是用來預防「看不到的東西」，例如預防心血管事件，這種有發生才知道有，沒發生都不知道其實快發生的問題，我們擔心「看得到的副作用」的焦慮，就會遠大於「看不到的效果」。

抗凝血藥物或抗血小板藥物就是最好的例子，這些藥物平時還算安全，但不小心發生了什麼事情，可能都是大事情。

ACG 與 CAG 在 2022 年發佈了抗凝血藥物/抗血小板藥物相關腸胃道出血的處置建議，我們來看一些可能跟我們想像中不太一樣的事情。

一但發生比較嚴重的出血，且得知病人有在服用特定藥物，所有醫療人員第一個想的可能是有沒有解毒劑 (antidote)？

在抗凝血藥物的領域，他其實不是解毒劑，而是反轉劑 (reversal agent)，顧名思義，反轉抗凝血藥物的作用，因此也可能增加栓塞風險。

在指引中，因為 FFP 的效果非常有限，所以建議除非危及生命或 INR 明顯超標，不然不建議常規使用 FFP 逆轉抗凝血藥物效果。

Idarucizumab (Praxbind) 是 Dabigatran 的專一性反轉劑，是一種單株抗體 (等於貴)，很久以前我們也介紹過。

參考資料：新型抗凝血藥品 Dabigatran (Pradaxa) 解毒劑 Idarucizumab (Praxbind)

指引同樣建議，如果病人已經獲得妥善照顧 (例如已經住院且觀察中)，除非是危及生命且過去 24 小時內曾經使用 Dabigatran，不然不建議常規使用 Praxbind。

4因子PCC (2 7 9 10 四種凝血因子，在台灣是 Beriplex)，也是類似建議。

比較初乎意料的，對使用 warfarin 且發生出血事件的病人，醫療人員總是把 Vitamin K1 當作第一線治療 (因為隨手可得，且價格低廉)。

但在指引中，同樣建議除非 INR 明顯超標，不然不建議只要有用 warfarin 就盲打 Vit K1 的做法。

抗血小板藥物，不論是 aspirin 或是 P2Y12 抑制劑 (例如 clopidogrel、prasugrel 等)，都沒有專一性逆轉劑，腦筋動得快的人就想到那我可不可以放大絕，輸注血小板 (platelet) 來逆轉這些藥物作用。

之前曾經遇過，使用 DAPT 但發生腦出血，要緊急開刀，但神經外科醫師擔心畫刀下去，會造成慘劇，因此利用輸注血小板希望減災的做法。

但在指引提到，針對腸胃道出血，除非併發嚴重血小板低下 (明顯有缺)，不然不建議輸注血小板來逆轉抗血小板藥物作用。

甚至有品質低下的小型研究顯示，這麼做還可能增加死亡風險。

4因子PCC (Beriplex) 用於 Xa 抑制劑相關的出血，建議劑量為 25-50 U/kg IV 注射，用於 warfarin 相關的出血，則可以按照 INR 數值決定建議劑量 (請見圖表)。

Praxbind (藥名真的好難拼，我放棄了)，則是 2.5 gm IVD 5-10分鐘，需要重複一次 (共投與兩次)。

參考資料：American College of Gastroenterology-Canadian Association of Gastroenterology Clinical Practice Guideline: Management of Anticoagulants and Antiplatelets During Acute Gastrointestinal Bleeding and the Periendoscopic Period.

日有所思，夜有所夢，你常做夢嗎？我還蠻常做夢的，幾乎每天都夢到千奇百怪的夢境，但你知道，少數藥物也可能影響我們的夢境嗎？

🌀🌀🌀夢境小字典🌀🌀🌀

清醒夢 (Lucid dream)：在夢境裡清楚知道自己在做夢，甚至可以操控夢境 (強者)。

清楚夢 (Vivid dream)：夢境非常清晰，栩栩如生，甚至難以分辨是夢境還是現實。

惡夢 (Nightmare)：通常是焦慮與恐懼相關的夢境，可能中斷睡眠 (醒來)。

最近的 Lancet Neurology 上刊登了一篇文章，其中提到許多可能影響夢境的藥物，我們認真引用並註明出處，例如治療阿茲海默症的 rivastigmine (Exelon) 也可能影響夢境，包括容易記住剛剛夢了什麼(recall)，增加清醒夢的機會等。

下次遇到作夢頻率、夢境改變的病人，看一下他正在使用什麼藥物喔～

資料來源：Dreams and nightmares in healthy adults and in patients with sleep and neurological disorders. Lancet Neurol. 2020;19(10):849-859.

附註：本文所示可能與夢境有關的藥物，並非使用就會造成做夢的問題，而是有醫學文獻佐證這些藥物可能與夢境改變有關。

你的高血壓藥物什麼時候吃呢? 過去研究顯示，一天當中，早晨心血管事件發生率比較高，因此就有專家認為晚上吃降血壓藥物，讓夜間、早晨的血壓控制穩當，效果可能會比較好。

但最新研究結果顯示，什麼時候吃藥可能不是關鍵，關鍵是記得吃藥。

根據刊登在 Lancet 上最新的一篇隨機分派、務實性 (pragmatic) 臨床研究，叫做「TIME⏱」研究，收納超過 2 萬人的資料，追蹤超過 5 年，結果發現：

晚上或白天吃藥，並不會顯著影響心血管事件發生率，但在這項研究 (的問卷調查) 中，晚上吃降壓藥比較容易半夜跑廁所，白天吃降壓藥，病人感受到胃不舒服的比例比較高。

這項研究當然也不是沒有限制，受試者都知道「自己吃藥的時間」，可能影響到行為；副作用是利用問卷調查的，所以容易有回溯性偏誤 (recall bias)，畢竟我連昨天早餐吃什麼都不記得了。

當然，吃藥是個習慣，如果你希望晚上吃比較好記，也沒有什麼特別不舒服，還是可以根據醫師建議跟自己的習慣，只是，並沒有證據支持有什麼特別的好處喔。

編按：本篇標題比較繞口，實在不好意思。

新冠肺炎 (Covid-19) 口服藥物在目前的研究中，於出現症狀後 48 小時內，可以有效降低有危險因子確診者的住院或死亡風險，目前有 Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir) 及 Molnupiravir 兩種。

Paxlovid 有惡名昭彰的蛋白酶抑制劑 (protease inhibitor，PI)，所以超多藥物交互作用的必然命運，讓我們不得不重視這個問題。

今天就來看有哪些＂不可併用＂等級的藥物交互作用吧！

Paxlovid 這麼多交互作用的原因包括，主成分裡面的 ritonavir 本身就是細胞酵素 (cytochrome) 3A 的抑制劑，說人聽得懂的話，這個酵素是很多藥物代謝必須的，而 ritonavir 會抑制它，使得這些藥物無法代謝，增加藥物副作用的風險。

無獨有偶，主成分裡面的 nirmatrelvir 也不是完美的，他是 p-醣蛋白 (p-glycoprotein) 的受質，同樣容易與很多藥物有交互作用。

藥物交互作用沒有絕對，但一定要提高警覺

看下去之前，兩件事情要注意：

首先是藥物交互作用的資料，大多是來自於藥物動力學研究，尤其是上市前的資料，因為這個藥品還在緊急授權階段，臨床上沒有太多經驗。

第二是每一份參考資料的建議都不太一樣，他沒有絕對的，我們這邊取的資料主要是來自美國 DailyMed 資料庫的藥品仿單，以及利物浦大學設立的 Covid-19 藥物交互作用資料庫。

資料來源：

DailyMed 資料庫的藥品仿單

利物浦大學設立的 Covid-19 藥物交互作用資料庫

會納入這個表格的藥物都具有＂臨床上真的會遇到＂且＂真的不建議併用＂的特質，包括治療痛風的秋水仙素 (colchicine)、比較少用但還是有的 Statin 藥物 (lovastatin、simvastatin)，甚至是止吐藥物 (domperidone)。

更不要說心房顫動病人幾乎都會用到的心律不整藥物、抗凝血藥物，這些都是令人頭痛的交互作用。

尤其是抗凝血藥物，雖然 Paxlovid 的治療期只有五天，加上排除半衰期 (大約 6 小時)，一般來說，停藥 (Paxlovid) 後第三天可以繼續使用原本因為 Paxlovid 停用的藥物。

但抗凝血藥物、心律不整藥物都不是隨便可以拿掉的，因此，或許這時候，使用另外一種抗病毒藥物，會是必須考慮的選項 (但另一個前題是要有藥)。

結論：因為交互作用不少，不贊成只要快篩陽就給藥的策略，一定要經過熟悉這些交互作用的醫療人員確認，愛他不要害他，不想看到大量使用的結果，是大量的藥物不良反應。

想要更窈窕的身材，是許多人的夢想，你(妳)可以運動、控制飲食，甚至尋求醫療協助，過去這段時間，減重藥品的研發有重大突破，從古早時代利用「副作用」減重的方式，例如甲狀腺素、利尿劑，到目前的 GLP-1 (昇糖素類似胜肽)，在醫師指導下，減重效果比過往的藥物都來得有效。 

現在更進一步，誰才是GLP-1類藥物的王者？刊登在 JAMA 上的最新隨機分派研究 STEP-8 希望回答這個問題。

一週一次與一天一次，誰比較有效？ 

目前的減重神器，分別是每週一次皮下注射的Semaglutide (Ozempic 胰妥讚)及一天一次的Liraglutide(Saxenda 善纖達)。

這兩各藥物都是GLP-1類藥品，過去我們並不認為彼此之間有很大的差異(除了施打頻率)。

根據最新刊登在 Lancet 上的統合分析結果，phentermine–topiramate這個兩種藥物的組合，減重效果最好，其次是GLP-1類藥物，其他，大概都看不到車尾燈了。

但phentermine–topiramate這個組合，因為有中樞神經興奮劑(抑制食慾)，對於心血管系統可能的影響，也引起許多人對安全性的疑慮。

倒是，GLP-1類藥物，因為也用於第二型糖尿病的血糖控制，醫學界對他的了解，更甚於使用中樞神經興奮劑。

回過頭來，這兩個GLP-1類藥物誰比較有效？ 

在 STEP-8 研究中，研究者納入了338位受試者，隨機分派後比較每週一次 Ozempic與每天施打Saxenda的效果與安全性。

這338位受試者是肥胖 (BMI超過30)或體重過重 (BMI超過27且有一個以上體重相關的共病)，但沒有糖尿病。

比較 Semaglutide(Ozempic 胰妥讚)及 Liraglutide (Saxenda 善纖達)的減重效果，追蹤68週 (大概是一年半載)。

研究結果顯示： 每週一次的 Semaglutide減重效果顯著比每天一次的 Liraglutide好，打Semaglutide的受試者，比較施打前，體重平均下降15.8%。

而 Liraglutide的受試者，體重平均下降6.4%，兩組差距 (9.4%)達到統計上顯著差異 (p<0.001)。

當然，GLP-1類藥物不是沒有副作用的，因為主要作用位置在腸胃道系統，所以噁心、腹瀉、腹脹副作用是最常見的，將近8成的受試者都有這個困擾。

但為了(減重)的目標，耐受度還蠻高的，因為腸胃道副作用而停藥的比例並不如想像中高。

當看到體重計上呈現的數字，還有跟朋友說「哎呀，又瘦了，褲子好鬆，改天陪我去買褲子」，好像一切都值得了(我扯到哪裡去了)。

資料來源：Effect of Weekly Subcutaneous Semaglutide vs Daily Liraglutide on Body Weight in Adults With Overweight or Obesity Without DiabetesThe STEP 8 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2022;327(2):138-150. 

防疫疲勞了啦！兩年都不能出國，新冠肺炎 (Covid-19) 改變了全世界，我們已經有了疫苗、很貴的單株抗體，希望口服抗病毒藥物，以及病毒自然的演化，可以暫時終結疫情。

目前 (2022年1月)，我們即將取得默克藥廠 (Merck) 的 Molnupiravir 及輝瑞藥廠 (Pfizer) 的 Paxlovid (Nirmatrelvir/Ritonavir) 研發的口服抗病毒藥物。

口服抗病毒藥物，就像我們非常熟悉，用於治療流行性感冒的克流感一樣，最主要是「方便」，不需要住院，回家也可以吞服，其次是「便宜」，比起單株抗體，瑞德西韋，更容易大量採購與部署 (不需要冷鏈)。

且我們在治療流感累積的經驗，對於使用口服抗病毒藥物應該在症狀發生後就儘速使用，或是副作用的監測、追蹤等，都會是比較好的選擇。

每天吞8顆，5天療程共40顆，服藥順從性是關鍵。

介紹一下 Molnupiravir (以下簡稱 M)，他是第一個 EUA (緊急授權) 的 Covid-19 口服抗病毒藥物，雖然在臨床試驗裡，目前看起來效果不如輝瑞的 Paxlovid，但能夠儘速取得，藉由降低住院、死亡風險，一方面也降低醫療機構的壓力。

這個藥品的特色是，藉由抑制病毒的 RNA 聚合酶，讓病毒在複製 RNA 時，出現許多錯誤，導致病毒複製失敗。

建議在症狀開始 48 小時內使用，就跟熟悉的克流感類似，雖然不是 49 小時就沒效，他代表的意義是「儘速使用效果較好」。

目前 (2022年1月) 適用的對象是確診新冠肺炎且有住院或死亡危險因子的成人 (18歲以下青少年、兒童目前並未核准喔)。

目前並無安全性疑慮，但資料非常有限，需要 EUA 後監視。

這個抗病毒藥物目前看起來還算蠻優的，沒有已知藥物交互作用 (不像 Paxlovid 有一堆交互作用)，肝臟、腎臟也不是主要排除管道，因此使用於肝腎功能不全的病人，要擔心的事情沒那麼多。

但因為動物實驗中，有觀察到對胚胎的傷害，懷孕及哺乳期間 (至停藥 4 天之後) 不建議使用。

可能有腸胃道副作用：腹瀉、噁心、嗜睡，但比例並不高，通常也可耐受。

因為 EUA 後，各國使用經驗仍然有限，治療期只有五天，不會有長期用藥的問題，安全性資料目前局限於臨床試驗所發現的。

多是腸胃道副作用，包括噁心、腹瀉等，比例都不高 (2%，50人可能有一人發生)，且跟對照組 (安慰劑) 差不多。

但會不會有曾經喧鬧一時的克流感精神副作用，還需要 EUA 後的追蹤觀察。

雖然 Omicron 已快速取代其他變異株，在全世界流行，但毒性降低，疫苗逐漸普及 (不要再打第四劑了啦)，口服抗病毒藥物可能會像我們面對流感病毒一樣，讓我們的生活逐漸回歸正常。

新冠疫苗 (Covid-19 vaccine) 已經從第一劑、二劑，進展到第三劑，甚至在以色列已經要開打第四劑，到底第三劑該怎麼打？怎麼挑？對 Omicron 變異株有效嗎？

台灣的疫苗覆蓋率，第二劑已經超過 6 成，但就跟各國面臨到的問題類似，不願意打的就是不願意打，願意打的擔心副作用。

要不要打第三劑一直處於疫情嚴不嚴重的外在因素影響。

如果疫情還好，沒有新的變異株流行，打第三劑的意願自然下降，反之，就會開始排隊打第三劑。

如果要打 (台灣CDC已經將打第三劑時間間隔縮短至12週)，該怎麼挑選 (第三劑) 呢？

根據台灣 CDC 建議，如果前兩劑都是AZ，則第三劑目前不建議再打 AZ，而是類似混打概念，打 mRNA 疫苗 (Moderna 或 BNT) 或蛋白質次單元疫苗 (高端)。

如果前兩劑是 mRNA 疫苗，則第三劑可以考慮繼續打 mRNA 疫苗、蛋白質次單元疫苗 (高端) 或是 AZ (應該比較少人選)。 

要注意的是，第三劑打 Moderna 都要打半劑 (50 mcg)。

把他轉換為病人偏好 (patient preference) 可能比較貼近現實生活，擔心疫苗保護力，勝過於副作用，第三劑接種 mRNA 疫苗會是比較好的選擇。

但真的非常非常擔心心臟副作用 (例如心悸、胸悶/痛等)，雖然發生心肌炎 (myocarditis) 的機率真的很低，但考慮避開 BNT。

加拿大政府建議 30 歲以下成人，第三劑打 BNT，反之 (30歲以上) 則建議接種 Moderna (加拿大沒有打 AZ)。

參考資料：COVID-19 Vaccine Third Dose Recommendations.

如果真的非常擔心罕見的靜脈栓塞副作用，則可以考慮避開 AZ，改打 mRNA 疫苗或蛋白質次單元疫苗。

對現在最主流的我沒空 (Omicron) 變異株，疫苗的效果如何呢？根據刊登在 NEJM 上的讀者投書 (letter)，以色列研究者們針對 20 位健康照護人員，打完 2 劑五個月後，對抗病毒的中和效價 (neutrilization titer)，對 beta 變異株 及 Omicron 變異株，都令人不滿意。

但打了第三劑之後，對beta 變異株 及 Omicron 變異株，的中和效價才顯著上升。

參考資料：Third BNT162b2 Vaccination Neutralization of SARS-CoV-2 Omicron Infection.

做好選擇了嗎？趕快挑選最適合你的疫苗。

 被稱為是扭轉新冠疫情關鍵的口服抗病毒藥物，目前最受注目的分別是默克藥廠 (Merck) 的 Lagevrio (Molnupiravir)，以及輝瑞藥廠的 Paxlovid (Nirmatrelvir/Ritonavir)。

最新研究結果顯示，輝瑞藥廠的 Paxlovid 可降低 89% 因為新冠肺炎住院或死亡風險。

雖然我們已經有好多種「臨床試驗裡效果奇佳」的 Covid-19 疫苗，不管是 mRNA、蛋白質次單元、病毒載體等，不管打幾劑、有沒有混打，都還是有突破性感染 (=打了疫苗還是中槍) 的個案。

雖然我們也有單株抗體 (monoclonal antibody) 可以用於治療輕中度病人，但價格非常昂貴，使用起來也非常麻煩，不管靜脈或是皮下注射，都是搞人。

能夠口服、適合居家治療的小分子化合物，就像流行性感冒的「克流感」會是比較好的選擇。

輝瑞的 Paxlovid 是兩種藥物的組合，分別是 nirmatrelvir 及惡名昭彰的 ritonavir，很顯然，到了 2021 年，我們還在用幾十年前增加蛋白酶抑制劑效果的方法。

在最新發布的新聞稿 (2021/12/14) 中，在第二/三期臨床試驗中，Paxlovid 相較於安慰劑，可以顯著降低因為 Covid-19 引起的住院或死亡風險。

這項隨機分派研究，收納 2246 位受試者，在28天的追蹤中，使用 Paxlovid 治療的受試者，只有 0.7% 住院或死亡，安慰劑則是 6.5%。

症狀發生後三天內治療的效果 (降低89% 住院或死亡風險)，與五天內治療差不多 (降低88%)。

資料來源：Pfizer Announces Additional Phase 2/3 Study Results Confirming Robust Efficacy of Novel COVID-19 Oral Antiviral Treatment Candidate in Reducing Risk of Hospitalization or Death.

我們比較了另一個小分子抗病毒藥物，默克藥廠的 Lagevrio，就是之前轟動一時的「莫納皮拉韋」，發現這兩個藥物都有一個共同特點：

每天要吞好多顆藥

Paxlovid 每天要吞 (2+1) x 2 =6顆，五天療程總共 30顆，Lagevrio 每天要吞 4 x 2 =8顆，五天療程也要 40顆。

就算為了治療 Covid-19，到時候可能真的會有類似 DOTS 概念，有每日服藥後回報的機制 (電話關心或是發放全聯100元禮卷)。

Paxlovid 另一個令人擔心的是 ritonavir 的藥物交互作用，他與許多鎮靜安眠藥物、治療心律不整藥物、麥角類治療偏頭痛藥物，都有嚴重的藥物交互作用。

使用時，一定要經過醫師、藥師檢視目前正在服用的其他藥物，是否有交互作用才安全。

根據臨床試驗的收納條件，緊急授權的對象也有一點不同，Paxlovid 適用於沒有氧氣需求且有惡化為重症的危險因子成人。

而 Lagevrio 則是輕中度 Covid 且有一個以上惡化危險因子的成人。

這兩個抗病毒藥物，是不是真的可以扭轉戰局，很快我們就有答案。

肥胖 (obesity) 或過重 (overweight) 是很多人很在乎的事情，除了健康外，體態與自信都會受到影響，雖然運動、飲食調整可以有一些幫助，但對於喝水都會胖的朋友來說，藥物可能是在醫師評估後的一個選項。 

之前我們曾介紹過刊登在 NEJM 期刊的研究結果：一週一針 Semaglutide (Ozempic 胰妥讚) 體重下降 12%。

今天來看更新的臨床實證，刊登在 Lancet 的網絡統合分析(network meta-analysis) 結果，減重藥物誰最有效？

編按：網絡統合分析，是一種新型的分析方法，可以同時比較多種藥物的直接 (direct)、間接 (indirect) 與混合 (mixed) 比較結果，比起傳統的統合分析，通常可以得到更完整的證據。

這項分析整合了目前最新的研究證據，共有多達 143 項臨床試驗，49,810位受試者，分析結果顯示：

一種沒有在台灣上市的減重藥品組合 phentermine-topiramate (Qsymia) (交感神經興奮 加上 治療癲癇) 利用抑制食慾的機轉，減重效果最好。

其次是台灣有上市的 GLP-1 類藥物，GLP-1 是人類身體裡面本來就有的物質，可以調控許多生理功能，包括刺激胰島素分泌、調控血糖、食慾等等。

目前 GLP-1 類藥物，比較常使用的是 Semaglutide (Ozempic 胰贊妥) 及 Liraglutide (Saxenda 善纖達)。

另外兩種經常用於治療第二型糖尿病的藥物，Metformin 及 SGLT-2 抑制劑，對於體重的影響並沒有想像中的大。

GLP-1類藥物中，目前實證為 Semaglutide 減重效果較好。

這項網絡統合分析也比較不同 GLP-1 類藥物的減重效果，發現 Semaglutide 的效果可能比 Liraglutide 好。

臨床試驗中，Semaglutide 以 2.4 mg 每週注射一次方式，一週打一次針，而且是皮下針，如果再來個儀式感，對抑制食慾或減輕體重有幫助，生活品質也會比較好。

編按：Semaglutide 有多種規格，0.25 mg、0.5 mg、1 mg 適用於第二型糖尿病血糖控制的稱為 Ozempic，而臨床試驗中用於減重的為 2.4 mg，稱為 Wegovy。

這項分析也顯示，比較減重前後，生活品質問卷分數，確實顯著提升，SMD 介於 0.27 至 0.32 (代表有些幫助)。

但 GLP-1 類藥物也不是沒有副作用，較高的劑量，可能會有腸胃道副作用，包括噁心、嘔吐、腹瀉等，也可能因為這些副作用而停止用藥，是必須注意的重點。

當然，更重要的是，這些都是處方用藥 (prescription drug)，是需要經過醫師診斷、評估後，開立處方箋才能取得的藥品，不會是拍賣、購物網站上隨便購買的喔！

目前減重的用途屬於適應症外用途 (off-labeled use)，尚未獲得食品藥物管理署核准。

飲食控制、運動都無法瘦下來，尋求醫師協助，減重藥物或許可能減輕你的負擔。

資料來源：Pharmacotherapy for adults with overweight and obesity: a systematic review and network meta-analysis of randomised controlled trials.

流行性感冒 (influenza) 跟目前最流行的 Covid-19 一樣，都是病毒感染造成的上呼吸道問題，只是流行性感冒比 Covid-19 早一步變成每年固定時間來報到。

幸好，我們早就研發出可以治療流感的抗病毒藥物 (殺什麼就是「抗」什麼藥物，像抗生素，就是殺不好的微生物)。

但，誰最有效呢？該怎麼選擇呢？這是一個很重要的臨床問題，尤其是 Covid-19 流行時，如果流感也來參一腳，變成雙流行 (co-circulation) 那就不是開玩笑的了。

新型流感抗病毒藥物可以抑制病毒複製。

目前上市的流感抗病毒藥物可以分為以下幾種：

第一種 抑制流感病毒釋放：如瑞樂沙 Relenza、克流感 Tamiflu 等。

第二種 抑制病毒複製：如紓伏效 Xofluza。

這兩種作用都可以有效地減少病毒引起的疾病，但共同的前提都是，要早一點給藥，最好在症狀開始的 48 小時內使用，效果會更好。

但這些抗病毒藥物有很大不同，瑞樂沙 Relenza 是用吸入的，克流感 Tamiflu 是用吞的，甚至還有注射的；使用的療程也不同，紓伏效 Xofluza 只需要口服一次，但克流感 Tamiflu 需要連續治療五天。

副作用更不相同，那倒底該怎麼選擇？誰最有效呢？

網絡統合分析可以回答這個問題。

我們收集了多項隨機分派研究結果，並且利用網絡統合分析 (network meta-analysis) 的方法進行分析，分析結果顯示：

相較於安慰劑 (不使用抗病毒藥物)：

各種流感抗病毒藥物都可能顯著縮短症狀緩解所需要的時間，且克流感 Tamiflu、瑞樂沙 Relenza 及紓伏效 Xofluza 可能降低流感併發症風險。

而排序 (ranking) 結果顯示，瑞樂沙 Relenza 在縮短症狀所需時間，排名優於其他抗病毒藥物，而及降低流感併發症上，則是紓伏效 Xofluzua表現比較好 (下圖)。

附註：我們使用的 P-分數 (P-score) 呈現排序結果，其結果與傳統的 SUCRA 差異不大。

在副作用方面，克流感 Tamiflu 真的比較容易引發噁心、嘔吐，對於不愛吃藥的小朋友 (還有他們的家長) 可能是一個很不好的訊息。

這時候，或許吸入型瑞樂沙 Relenza 可能是一個選擇，而瑞貝塔 Rapiacta 注射液，比較沒有前面提到的副作用，但注射部位疼痛，與成本較高，則是另外的考量點。

這項網絡統合分析納入了最新證據，包括 2018 年刊登在 NEJM 的隨機分派研究結果，且利用網絡統合分析方式，同時比較各種抗病毒藥物的效果與副作用。

目前 IDSA 的流行性感冒治療指引，只把這一類抗病毒藥物視為同類效應 (class effect)，但我們的比較結果，可以提供指引專家們，更新指引時的參考依據。

資料來源

Comparison of Antiviral Agents for Seasonal Influenza Outcomes in Healthy Adults and Children A Systematic Review and Network Meta-analysis.

Medscape News：Influenza Antivirals Perform Similarly Compared With Placebo.

敗血症 (sepsis) 與敗血性休克 (septic shock) 每天奪走許多人的性命，敗血陣存活陣營指引 (surviving sepsis campaign guidelines) 是國際上結合多專科學會持續更新最新證據的團隊，他們更新了 2021 年最新指引，對急重症醫療人員，不可錯過。

用晶體輸液進行復甦，建議強度降低。

證據品質 (quality of evidence) 降級，代表「不確性增加」了，隨著越來越多的證據，證據品質並不會一成不變，這也是實證醫學的基本概念。

而建議強度 (strength of recommendation) 則會受到證據品質、利益風險、費用資源等因素而影響。

這也是 GRADE 的核心思想，如果你對 GRADE 有興趣，推薦你參考：

一張圖看懂GRADE證據品質表，全世界最多權威組織使用的系統

這次更新 (2021)，對於敗血症低灌流 (low perfusion) 及敗血性休克病人，使用晶體輸液 (crystalloid) 至少 30 mL/kg 進行復甦，從強建議降低為弱建議。

主要是研究結果並沒有辦法證實這樣的做法得到的好處通常大於風險 (體液過多)。

另外，新的指引也不建議，使用 qSOFA 作為評估敗血症或敗血性休克的單一篩檢工具。

提早投與抗生素的建議變化大。

從好久以前，我們就知道對於敗血症病人，提早投與抗生素可能比較好，但這次的指引更新告訴我們，這件事情的不確定性變大了 (意思是我們沒有那麼肯定，這件事情會有好的結果)。

根據新版指引，可能敗血症 (但非敗血性休克) 成人，投與抗生素的時間從 1小時內，修改為 3小時內。

但如果臨床判斷，非常可能是敗血症，甚至是敗血性休克，則仍然維持 1小時內投與抗生素的標準。

也就是說，投與抗生素的時效，會根據敗血症風險而決定。因此，指引專家們，更建議要做好有效率的快速診斷。

輸液選擇不偏好使用生理食鹽水。

生理食鹽水 (normal saline) 就跟維他命 (Vitamine) 一樣，名字取的太好了！聽起來是多麼的正常 (normal)，給人有一種不管什麼，給我來一包就對了。

但，在敗血症或敗血性休克時，選擇生理食鹽水復甦，卻容易發生因為氯離子過高引起酸中毒的問題，也有證據顯示可能增加急性腎損傷 (AKI) 的風險。

根據網絡統合分析 (network meta-analysis) 結果，平衡晶體輸液，相較於生理食鹽水，與敗血症病人較低的死亡風險有關。

Fluid resuscitation in sepsis: a systematic review and network meta-analysis.

- 這是一篇刊登在 Ann Intern Med 2014 的網絡統合分析結果，但被引用了超過 300 次。

另外一個，這次指引提到的藥物，他是一種增加心臟收縮的藥品，Levosimendan，透過增加心肌細胞對鈣離子 (心臟收縮必要的離子) 敏感度，來提升心臟收縮力。

不建議使用的原因，主要是因為統合分析結果 (7項隨機分派研究) 顯示，他並沒有比傳統使用的 Dobutamine 好。

救命神器 (高流量鼻氧) 也納入最新指引。

不知道指引專家們是不是看到這一次 covid-19 疫情，救命神器的需求量大增，高流量鼻氧 (high-flow nasal cannula, HFNC) 具有非侵入性 (不用插管) 且可以提供高流量氧氣的優點。

在臨床試驗中，相較於傳統的非侵入性給氧，HFNC 與 90天時較低的死亡率有關，且在統合分析中，HFNC 可以顯著降低插管風險 (沒有人想要被插管) 達15%，但不能顯著影響死亡風險或 ICU 住院天數。

Effect of high-flow nasal cannula oxygen therapy in adults with acute hypoxemic respiratory failure: a meta-analysis of randomized controlled trials.

類固醇用於敗血性休克角色更加明確。

類固醇 (steroid) 用於嚴重敗血症或敗血性休克，已經是幾十年的老話題了，但過去幾次的指引更新，一直將類固醇使用的範圍限縮。

在 2016 年版本的指引中，如果輸液復甦足夠，或使用血管收縮藥物可以維持足夠灌流，是「不建議」使用類固醇的。

最近的統合分析結果顯示，使用類固醇確實可以加速敗血性休克症狀緩解所需時間 (平均縮短 1.52 天)，或是不用使用血管收縮藥物時間。

但相對的，也顯著增加肌肉病變風險，而這個風險可能帶來得不償失的結果。

在這次的指引更新中，專家們認為風險大於利益，因此仍然強調，足夠的輸液復甦且血管收縮藥物都不能維持足夠灌流時，才考慮使用類固醇。

資料來源：

Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock 2021.