目前市面上的LABA與LAMA固定劑量組合型吸入劑 (上)。

每天出門最討厭吸 PM2.5！不管是汽機車廢氣 (有沒有人跟我想的一樣？公車的廢氣看起來也很恐怖！) 隨風而來的沙塵暴、污染廢棄物，這樣的環境下，呼吸道疾病怎麼可能比較少？

我們的肺就像空氣濾淨氣一樣，每天被荼毒，今天出門要不要帶個口罩？要不要減少出門？推薦兩款 App，讓你快速掌握空氣品質。


對慢性阻塞性肺病 (COPD) 病人，不論是長期的支氣管炎發炎 (chronic bronchitis)，或是肺氣腫 (empysma)，支氣管擴張劑都是治療的主軸。

繼續下去前，這兩個跟 COPD 有關的梗也很重要：



尤其是長效型 beta-2 受體作用劑 (簡稱 LABA 唸作拉吧)，呼吸道平滑肌上有許多 beta-2 受體，作用在受體上可以擴張支氣管平滑肌，達到支氣管擴張的目的。

另一種是長效型膽鹼抑制劑 (簡稱 LAMA 唸作拉罵)，類似的做法只是平滑肌上的膽鹼受體負責收縮支氣管，抑制了他，自然擴張支氣管。

這兩個不同作用機轉的藥品加在一起，有沒有發揮「1加1大於2」的功效呢？

“最新考科藍分析：LABA/LAMA合併使用可能顯著降低急性發作風險、改善肺功能”


考科藍系統性綜論 (Cochrane Systematic Review)：LABA/LAMA 合併治療可能顯著減少 COPD 病人最擔心的事。

考科藍系統性綜論是出名的「龜毛」，每篇全文都多達50到100頁，但不是為了篇幅多而多，而是遵循證據的概念，每個步驟都要留下痕跡與紀錄。

在最新 (2019年) 發表的分析結果，收集了3項隨機分派研究，1,127位 COPD 受試者，LABA/LAMA 固定劑量組合 (fixed-dose combination, FDC) 可能顯著減少 COPD 急性惡化風險。

而這個「COPD急性惡化」是導致這些病人住院、需要接受更多治療，甚至死亡的源頭。

但這項證據的品質被列為「中等 (moderate)」主要原因是絕大多數的研究結果來自其中一種藥品，證據的完整度暫時不足。

以 FEV1 (第一秒使力吐氣容積) 量測的肺功能，使用 LABA/LAMA 吸入劑後，同樣達到臨床上有感的改善。

減少急性發作、改善肺功能，其實是想要提高生活品質，以生活品質問卷調查健康照護相關生活品質，使用 LABA/LAMA 相較於安慰劑，生活品質改善超過4分，4分是研究中認定在臨床上「有感」的生活品質改善。

編按：難怪政治人物一直說生活品質改善，但一般民眾沒有什麼感覺，是無感提升。

市面上目前有三種 LABA/LAMA 組合吸入劑，三種使用的方法都不同，有轉開直接吸入的，有噴霧的，有膠囊刺開再吸的，操作上都需要教學一下才有辦法順利使用。

要特別提醒的，這些長效的吸入劑，雖然有一天吸一次就好的方便性，但對於「急性惡化」是沒有幫助的，更可能延遲就醫，所以如果說要強調什麼，我覺得這一點還蠻重要的！

電視上常常會演喘的時候就拿吸入劑來吸，吸完就沒事了，但如果是急性惡化，這時候拿錯吸入劑，就糟糕了。

在急性發作時，可能以症狀變差、需要更多「救急的」短效支氣管擴張劑表現，這時候 LABA/LAMA 組合並幫不上太多忙，就算盲目的增加 LABA/LAMA 劑量 (多噴幾次、多吸幾次) 也是不建議的。

資料來源：Once daily long-acting beta2-agonists and long-acting muscarinic antagonists in a combined inhaler versus placebo for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev. 2019 Mar 6;3:CD012930. doi: 10.1002/14651858.CD012930.pub2.

炸雞應該是許多人每週必吃的美食，但，吃太多好嗎？

炸雞 (Fried chicken) ㄟ！各式各樣的炸物，一直是許多外食族的正餐、點心加宵夜，大家都有＂炸物吃太多對身體不好＂的概念，但很少有大型研究探討這個問題。

根據一篇刊登在英國醫學期刊 (BMJ) 的最新研究報告，這項大型世代研究 (cohort study) 針對美國106 966位 (十幾萬人) 的停經後女性，長時間追蹤後分析死亡原因及飲食習慣之間的關聯性。

編按：這是一項觀察性研究 (observational study)，可能很難隨機分派兩組人，一組人吃炸雞，一組人吃烤雞 (?)

研究者們最想看的結果是，全因死亡率 (all-cause mortality)、心血管疾病死亡率 (CV mortality)、癌症死亡率 (cancer mortality)。

＂炸雞吃越多，死亡風險越高＂


與不吃比起來，即使吃的不多，也可能與較高的死亡風險有關。

當然，與死亡風險相關的因子太多了，生活型態、疾病、基因，太多太多因素，研究者們試著校正這些可能因素的影響。

研究者們考量了種族、教育程度、收入 (有錢人比較不容易死?)、生活型態、菸酒咖啡、醫療史、飲食狀況 (用整體飲食分數)、用藥等。

再用統計模式校正這些因子的影響。

在這項研究中，比較常吃炸雞的，多是非白人、較低收入、較低教育程度，當然這是在美國，與台灣的現狀當然不能直接比較 (胖老爹炸雞也不便宜阿)。

分析結果發現，比起都不吃 (炸雞)，常吃炸雞的女性，死亡風險顯著較高。

每月吃不到兩份，死亡風險比起都不吃，上升了6%，心血管死亡風險，上升了8%。

如果每個禮拜都吃呢，死亡風險上升了13%，心血管死亡風險，上升了12%。

研究者做了一些功課，一些文獻指出，不是吃炸雞就會有問題，重要的是烹煮方式，重複炸，造成油品氧化 (oxidation) 與氫化 (hydrogenation)。

使得未飽和脂肪酸增加，除此之外，高溫油炸產生的丙烯醯胺 (acrylamide)，也已經有許多文獻顯示對健康很不好。

可是，炸雞真的好好吃 (流口水)。

資料來源：Association of fried food consumption with all cause, cardiovascular, and cancer mortality: prospective cohort study. BMJ 2019; 364 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.k5420

編按：因應讀者回饋，將標題寫清楚一點，但標題也變得更饒口了，請見諒。

「An Aspirin a Day, Keep Doctor Away」每天一顆阿斯匹靈，是很多長者一天的開始，但直接講結論「現在的證據，並不支持每天一顆阿斯匹靈，不能預防沒有心血管疾病長者發生心血管疾病，甚至增加死亡風險」。

沒有心血管疾病而預防心血管疾病，稱為「初級預防 (primary prevention)」，已經發生心血管疾病，而預防再次發生，稱為「次級預防 (secondary prevention)」。

根據發表在新英格蘭醫學期刊的研究結果，再次強化了使用阿斯匹靈初級預防心血管疾病，可能根本一場空。

“ASPREE研究：大型隨機分派雙盲研究，要解答長久以來的疑惑”




這一項稱為「ASPREE」的隨機分派雙盲研究，這是一種被專家認為「比較公正」的研究設計，研究者們找的對象是：



把他們隨機分派為兩組後，一組每天吃低劑量阿斯匹靈，一組使用安慰劑，追蹤對心血管疾病、死亡、失智、失能，甚至是重大出血風險。


“ASPREE研究：不能有效預防心血管疾病，還增加重大出血且意外增加死亡風險”



在這項研究中，平均追蹤 4.7 年，總共收納了19,114位受試者，結果發現，長期使用阿斯匹靈：









對希望藉由阿斯匹靈延年益壽的人們來說，絕對是令人失望的結果。

研究者們抽絲剝繭，再分析是哪一種癌症增加的幅度最大？但分析結果顯示，並沒有哪一種癌症或是部位發生癌症的比例特別突出。

簡單說：「為什麼會這樣目前並不知道！」

其實，阿斯匹靈因為抑制 COX (cyclooxyrgenase) 這個酵素，而被認爲可能減少癌症發生，最有名的例子就是大腸直腸癌。

但這項非預期的研究結果，且與之前的統合分析 (meta-analysis) 不同，真是令人崩潰 (要撐住)。

作者們的結論相對保守：「因為這項分析結果與之前研究不同，雖然是大型且執行嚴謹的隨機分派研究，但應該謹慎保守看待這個結果」。

真是寓意深長的一段話～

資料來源：Effect of Aspirin on Cardiovascular Events and Bleeding in the Healthy Elderly.  N Engl J Med. online published Sep 16, 2018.

資料來源：Effect of Aspirin on All-Cause Mortality in the Healthy Elderly. N Engl J Med. online published Sep 16, 2018.

敗血症 (sepsis) 與敗血性休克 (septic shock) 應該是陰間使者帶走人類最常見的疾病了，現在的對敗血症的定義是「SOFA分數」大於等於兩分 且 有感染 (infection)。

編按：SOFA分數是「Sepsis-related organ failure assessment」的縮寫，是用評估敗血症器官衰竭的分數。

敗血症時，病原菌的入侵會造成身體產生免疫反應，免疫反應就像軍隊一樣，作戰的同時，總有可能傷害無辜。

類固醇 (steroids) 是一種強力的抗發炎藥品，過去的研究者就曾針對敗血症的時候利用類固醇的抗發炎作用，希望降低因為病原菌入侵造成的免疫反應風暴。

時至今日，雖然有無數的研究，但類固醇用於敗血症或敗血性休克的效果，仍然沒有「定論」。

“需要根據最新證據的臨床指引”


根據刊登在 BMJ 上的臨床指引 (clinical practice guidelines)，類固醇用於治療敗血症，綜合目前最新的證據 (包括 ADRENAL研究、APROCCHSS研究)：

短期死亡率：每千人可能降低18人。

肌肉無力 (muscle weakness)：每千人可能增加53人。

ICU住院天數、總住院天數：可能縮短0.7天 (不到1天)。

中風、心肌梗塞則是無顯著差異。

資料來源：Corticosteroid therapy for sepsis: a clinical practice guideline. BMJ 2018;362:k3284.

作者們利用 GRADE 方法學，希望整合現有最佳證據，並提出臨床建議。

編按：GRADE 是一種整合研究證據 (evidence)、評估證據品質 (quality)，甚至提出臨床建議或用於製作指引的方法學。

 “各專科學會的建議雷同，但與證據相符嗎？”


根據重症醫學會 (SCCM)、歐洲重症醫學會 (ESCCM)、日本重症醫學會 (JSICM) 的指引，幾乎一面倒的反對類固醇用於「敗血症」病人。

但用於「敗血性休克」，例如對 (足夠的) 輸液及血管收縮藥品後，仍然低血壓的病人，可以考慮使用類固醇。

那利用 GRADE 方法學，搭配最新證據的研究者們怎麼看呢？

GRADE 方法學並不只考慮證據 (但是以證據為導向)，還考慮病人偏好 (病人在想什麼？什麼東西對病人是重要的？)、費用資源、好處風險。

不論是針對短期死亡風險、肌肉無力、中風、心肌梗塞，雖然都是大型隨機分派研究，但因為結果不精確 (imprecision)、結果不一致 (inconsistency) 大部分都是低到中等證據品質。

也就是說，未來的研究結果仍然可能改變目前的看法。

以病人偏好來說，病人 (或家屬) 面對致命重症時，視「救命更甚中風、心肌梗塞、肌肉無力」是合理的，也是可理解的。

因此研究者們認為當考慮些微降低死亡風險時，大多數病人 (或家屬) 會選擇使用類固醇。

至於費用資源，類固醇的費用低廉、不難取得，且使用類固醇所需耗費的醫療資源不大。

研究者們已針對不同病人族群，例如敗血性休克、不同死亡風險、肺炎/ARDS、使用不同劑量的類固醇等，他們認為差異並不大。

編按：這邊，針對敗血性休克，研究者們採的觀點與專科醫學會的指引不同。

綜合上述，這篇文章研究者的建議是「偏好使用類固醇用於治療敗血症，原因是可能些微降低死亡率，且這類病人對降低死亡率的接受度高，而這項建議的強度為弱 (weak)」。

GRADE 方法學非常的嚴謹 (就是很龜毛啦！) 但卻會有點乾 (枯燥)，但對於人命關天的事情，因為只有一次機會，還是龜毛點好。

好久沒有寫＂感想文＂了，都是＂工具文＂(不是學姊的工具人)，台灣有一個特產，全名叫做＂醫療品質獎實證醫學應用類文獻查證競賽＂，簡稱＂EBM競賽＂啦。

編按：能整條背出這一條全名的還真不簡單。

簡單說，在 2.5 小時不人道的時間內，給你 (跟其他兩位苦主) 一個不完美的情境，請你試著利用＂實證醫學手法＂解決他的問題。

算是一種＂問題為導向的學習 (problem-based learning)＂吧。

台灣人超級厲害，有比賽就有攻略，有攻略就有套件，但一直以來，套件的問題就在於沒有創新。

說真的，時間就這麼短，要創新真的不容易，也導致很多人對這個競賽的誤解，變成＂反正就是這樣，也沒什麼新哽＂。

但事實上是這樣嗎？其實還有非常多可以突破的。大家一起動動腦吧！

＂現今實證手法缺陷：不夠整合，背離現實＂

就像所有運動比賽一樣，阿不是你做什麼，我就做什麼？

沒錯，但就是因為這樣，不想輸的只好求新求變，甚至變成譁眾取寵，但根本上，手法並沒有翻新，沒有整合，沒有新意。

就如果少在那編在標題下的，目前的手法，並不夠整合，也背離現實。

競賽中，所有團隊都會為了滿足評分需求，找一堆資料庫，用一堆關鍵字，甚至尋求＂本土化文獻＂的加持。

但實際上解決問題時，根本不會去管什麼金字塔、什麼X藝資料庫，沒錯吧？

檢索的目標只有一個＂在最短時間內，用最有效率的方法，找到你要的文章，還不能漏＂。



我們提出的新版檢索策略是：

(1) 在 PubMed 利用檢索技巧檢索符合臨床問題的系統性綜論 (systematic review, SR)。

編按：不選擇＂考科藍 Cochrane＂的原因是＂PubMed裡面就包含考科藍系統性綜論＂現實生活中，根本不需要再到另一個資料庫去查找。

(2) 找到目標文獻後，補足目標文獻檢索日期 (注意不是發表日期) 以後的隨機分派研究。

(3) 再到另一個初級資料庫補足遺漏的文章。

這樣的方法，＂絕對不會遺漏＂，且單向道的作法，只需要兩個資料庫，就可以完備所有符合臨床問題的文獻。



下一個難題是，找到文章不難，如何在＂最短時間內用最有效率的方法挑選文章＂。

其實很簡單，傳統上根本不可能最那麼短的時間內看過上百篇的文章，所以通常採取的是＂挑了就走＂的策略，也就是以＂發表日期＂排序，依序挑選文獻。

但我們的做法是＂一次將所有符合臨床問題的文獻＂依照＂相關度 (relevance)＂與＂發表時間 (publication date)＂排序。

因為我們要的是＂最相關的、且最新的高品質文獻＂，最後一點在檢索時已經下了功夫，就是利用篩選器 (methodological filter)。

這樣子，可以＂馬上＂綜觀數十、甚至數百篇文獻，在利用象限挑選文獻即可。



實證醫學裡，很講究＂嚴格評讀 (critical appraisal)＂指得是，利用評讀工具評估文獻的效度與應用性。

每個人都會讀，但弱點在於＂評讀與證據品質的連結 (linkage)＂。

其實這是兩件有點相關但又不相關的事情，文獻效度 (validity) 取決於這項研究怎麼做的？而證據品質取決於所獲的證據不確定性 (uncertainty) 有多少？

簡單說，這可以是一篇做的非常嚴謹、發表在非常好學術期刊，但證據品質不佳的研究。

也可以是一篇隨便亂做、發表在XXX期刊的，但證據品質很好的研究。

我們的做法是＂把文獻效度與證據品質緊密連結，且利用工具快速評讀＂。

傳統的作法是，將文獻印出來，拿螢光筆畫線，後來無紙化了，在電腦上畫線，我們的作法是，＂叫電腦幫我們畫線＂，我們只看重點，這樣可以省下找尋評讀重點的時間。



研究效益與證據品質，研究結果可不可用、好不好用？取決於效益 (不一定是效果)，以及證據品質 (quality of evidence)。

我們一樣把這兩點緊密連結，因為效益高，不一定代表證據品質好，證據品質好，也不一定效益就高。

同樣是個＂有點相關但又不相關的事情＂。

我們的作法是＂根據各項結果 (outcome) 提供效益數據，並評比證據品質＂。

而不是用傳統的＂全篇文章的證據等級＂，因為那在應用上會有很大問題。



有了證據、效益，最後要做決策 (或提供建議) 了，進行決策時 (不論是不是共享決策)，需要的只有三點：


其他大概都是私人、政治、宗教、無限多的其他因素，簡稱＂其他＂。

我們不走＂共享決策 (shared-decision making, SDM)＂的濫觴，因為那太公式化，我們直接＂把這個精神內化到本來就該做的決策過程裡＂。

對我們來說，手法的精進與簡化，才有辦法更貼近現實 (雖然距離現實仍有距離)，但競賽的目的，應該是不斷檢討並提升手法的本質，我們選擇將時間投資在這裡。

▲說也奇怪，每四年一次的世界杯足球賽，會發生的怪事還真不少。

▲醫療工作相關的接觸性皮膚炎並不罕見，推行勤洗手保健康的同時，也要注意自己的皮膚健康。

▲最新的考科藍系統性綜論顯示，子宮頸癌疫苗可以有效預防子宮頸癌前期病灶。


▲證據檔案顯示，接種疫苗可以顯著減少CIN2+、CIN3+及AIS。

▲常見的迷思，好像到醫院低消先來個氧氣，給氧真的好嗎?

到醫院來好像存在著一些低消，如果沒有這些低消，好像有白來的感覺，例如打個針、領個藥、帶個氧氣面罩。

氧氣是這個地球上最寶貴的資產之一 (還有陽光跟水)，人體組織一旦缺氧，隨之而來的是因為缺氧造成的傷害，但給氧就比較好嗎？補充氧氣真的就有幫助嗎？

＂高品質證據顯示，給過多的氧反而增加死亡率＂

先說結論：寬鬆 (liberal) 給氧，比起保守 (conservative)，反而增加急性病人的死亡率、不論是敗血症、急性冠心症、中風、重症病人。



而這個結論的證據品質 (quality of evidence) 是高。

這一篇最新的醫學文獻發表在柳葉刀 (Lancet) 上，是一篇製作精美的系統性綜論 (systematic review)。

所謂的系統性綜論，有別於傳統的某篇研究 (英國研究?)，是收集同樣臨床問題的所有文獻，精挑細選後提供結論。

簡單說，你不用看那麼多篇，就可以秒懂變大師。

這篇研究收納了25項隨機分派研究，比較寬鬆、保守給氧對臨床結果的影響，寬鬆組的平均氧氣分壓為0.52 (大概純氧的一半)，相較於保守給氧的0.21 (大概純氧的五分之一)。

分析結果顯示，寬鬆給氧，相較於保守給氧：

(1) 顯著增加死亡率 21%，30天死亡率增加10%。

(2) 隨著氧氣飽和度 (SpO2) 越高，寬鬆與保守給氧之間的死亡率差異越大。

一直以來的問題是，要給多少氧? 目標應該是多少? 以及多低的氧氣要開始給氧?

作者們針對這些問題提出看法：

這項分析中，寬鬆給氧組的＂給氧前＂平均氧氣飽和度為96.4%，作者們推論，建議維持氧氣飽和度介於94%～96%之間 (給太多不但沒好處，反而增加死亡率)。

現在的證據並不支持 (正確地說應該是反對) 沒事給氧氣，氧氣一定要給到滿表的做法。 

▲NEJM最新研究結果：流感七天內，心肌梗塞風險大增。