肝硬化 (Cirrhosis，念成希洛希斯) 是一種嚴重的肝臟疾病，其特徵是正常肝臟組織被纖維組織取代，導致肝功能受損。這種病變是由於長期的肝炎 (hepatitis) 或長期酗酒引起的。在這篇文章中，我們將探討肝硬化的成因、機轉，以及其併發症的治療策略。

肝硬化的成因與機轉

肝硬化的主要成因包括長期的酗酒、慢性肝炎 (特別是B型、C型肝炎)、非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 和自體免疫性肝臟疾病。這些因素會導致肝細胞的損傷和死亡，隨後引發炎症和纖維化。纖維化是肝硬化的早期階段，此時肝細胞被纖維組織所取代。隨著時間的推移，纖維組織會形成疤痕，導致肝硬化。

肝硬化的併發症與治療策略

肝硬化的併發症包括肝門 (發音要正確) 靜脈高壓、腹水、肝性腦病變(HE)、肝腎症候群(HRS)等等。每一項併發症都是殺手級人物，以下我們將針對這些併發症的治療策略進行詳細的討論。

肝門靜脈高壓 (portal hypertension)

門靜脈高壓是肝硬化最常見的併發症之一。非選擇性β抑制劑 (non-selective beta-blockets) 可以透過減少腸血流來降低肝門靜脈壓力。Carvedilol 由於其α阻斷作用，也可以降低肝內阻力。根據Baveno VII共識聲明建議，對於有食道靜脈曲張或出血紀錄的病人，建議使用β抑制劑，可以考慮使用 Carvedilol (12.5 mg/day）降低壓力。

腹水 (ascites)

腹水是肝硬化的另一個常見併發症。在一項比較了 Spironolactone 加上 Loop 利尿劑的隨機分派研究中，合併治療使腹水解除的比例更高 (76%比上56%)，且低血鉀症的發生率更低 (4%對比18%)。

肝性腦病變 (hepatic encephalopahthy)

肝性腦病變是肝硬化的一種嚴重併發症。在臨床上明顯的肝性腦病變 (等級≥2) 的病人應該接受靜脈補液及 lactulose 治療(這是一種強力緩瀉劑)，開始劑量為60 mL，然後每1到2小時服用20 mL，目標維持每天2到3次軟便，藉由排便將造成肝性腦病變的有毒物質排出。

肝腎症候群 (hepatorenal syndrome)

肝腎症候群的最佳治療包括用靜脈注射白蛋白 (albumin) 及增加平均動脈壓與腎臟灌流量，在一項收納300名受試者的隨機對照試驗中，與安慰劑相比，Terlipressin 顯著改善了腎功能恢復機率(39%比上18%)，在一項統合分析中，持續輸注 (0.5-3 mg/hr)的 Norepinephrine 與 Terlipressin 相比，逆轉腎臟損傷的機率為50%。 以上是肝硬化的主要成因、機轉和併發症的治療策略。這是一個非常艱難的疾病，治療的方式也很有限，保護肝臟，定期檢查，避免發生這些併發症，可能是比較好的做法。

ChatGPT 是最近非常熱門的「工具」，根據 ChatGPT 自己的說法，它是一個：

ChatGPT 是一個由 OpenAI 訓練的語言模型。它可以進行自然語言理解和生成，用於對話系統、語音助理、文本生成等應用。

我們嘗試用 ChatGPT 撰寫一篇系統性綜論 (systematic review, SR)。

ChatGPT 可以正確寫出緒論與引言。

根據目前的 ChatGPT 使用方式，你只要先註冊 (也可以透過 Google 認證)，登入後，就傳訊息給他吧 (中英文都可以)，我們假設要撰寫一個「使用皮質類固醇，治療喉嚨痛」的系統性綜論。

資料來源：Corticosteroids for treatment of sore throat: systematic review and meta-analysis of randomised trials.

我們嘗試詢問 ChatGPT 幾個撰寫引言相關的問題，例如：

「喉嚨痛 (sore throat) 常見嗎？常見的病因有哪些？」

或是

「醫生通常如何治療喉嚨痛的？」

這些比較概略性，比較容易在網路上找到資料的普遍性問題，ChatGPT 都可以快速且「看似合理」的回答，且撰寫出來的文本，蠻像人類「一般會寫的文字」。

除此之外，我們也試著詢問它知不知道皮質類固醇的作用機轉，跟用於治療喉嚨痛是否有相關研究？

ChatGPT 可以正確寫出皮質類固醇抗發炎的機轉，雖然比較簡單一些，沒有到藥理學 (pharmacology) 的境界，例如抑制什麼蛋白合成或是哪些次級訊息傳遞物質？當然也可能是因為我們問的問題太一般了。

ChatGPT 可以正確擬出 PubMed 檢索關鍵字。

ChatGPT 知道什麼是 Cochrane RoB 工具，但不能幫我們評。

ChatGPT 可以產出用於統合分析的 R 語言。

美國腸胃道醫學會 (ACG) 與加拿大腸胃道協會 (CAG) 針對使用抗凝血藥物/抗血小板藥物時，發生腸胃道出血，發佈了2022 年最新指引，我們趕快來看遇到這些棘手的狀況，到底怎麼辦比較好？

之前才有醫師跟我抱怨過，藥袋上的「副作用說明」，病人看了「都不敢吃藥」了，這真是一門藝術啊，雖然藥師最常講的一句話「副作用發生，因人而異，不是寫在上面的都會發生，發生了也不一定是這些藥物引起的」(寓意深遠)。

尤其當這些藥物是用來預防「看不到的東西」，例如預防心血管事件，這種有發生才知道有，沒發生都不知道其實快發生的問題，我們擔心「看得到的副作用」的焦慮，就會遠大於「看不到的效果」。

抗凝血藥物或抗血小板藥物就是最好的例子，這些藥物平時還算安全，但不小心發生了什麼事情，可能都是大事情。

ACG 與 CAG 在 2022 年發佈了抗凝血藥物/抗血小板藥物相關腸胃道出血的處置建議，我們來看一些可能跟我們想像中不太一樣的事情。

一但發生比較嚴重的出血，且得知病人有在服用特定藥物，所有醫療人員第一個想的可能是有沒有解毒劑 (antidote)？

在抗凝血藥物的領域，他其實不是解毒劑，而是反轉劑 (reversal agent)，顧名思義，反轉抗凝血藥物的作用，因此也可能增加栓塞風險。

在指引中，因為 FFP 的效果非常有限，所以建議除非危及生命或 INR 明顯超標，不然不建議常規使用 FFP 逆轉抗凝血藥物效果。

Idarucizumab (Praxbind) 是 Dabigatran 的專一性反轉劑，是一種單株抗體 (等於貴)，很久以前我們也介紹過。

參考資料：新型抗凝血藥品 Dabigatran (Pradaxa) 解毒劑 Idarucizumab (Praxbind)

指引同樣建議，如果病人已經獲得妥善照顧 (例如已經住院且觀察中)，除非是危及生命且過去 24 小時內曾經使用 Dabigatran，不然不建議常規使用 Praxbind。

4因子PCC (2 7 9 10 四種凝血因子，在台灣是 Beriplex)，也是類似建議。

比較初乎意料的，對使用 warfarin 且發生出血事件的病人，醫療人員總是把 Vitamin K1 當作第一線治療 (因為隨手可得，且價格低廉)。

但在指引中，同樣建議除非 INR 明顯超標，不然不建議只要有用 warfarin 就盲打 Vit K1 的做法。

抗血小板藥物，不論是 aspirin 或是 P2Y12 抑制劑 (例如 clopidogrel、prasugrel 等)，都沒有專一性逆轉劑，腦筋動得快的人就想到那我可不可以放大絕，輸注血小板 (platelet) 來逆轉這些藥物作用。

之前曾經遇過，使用 DAPT 但發生腦出血，要緊急開刀，但神經外科醫師擔心畫刀下去，會造成慘劇，因此利用輸注血小板希望減災的做法。

但在指引提到，針對腸胃道出血，除非併發嚴重血小板低下 (明顯有缺)，不然不建議輸注血小板來逆轉抗血小板藥物作用。

甚至有品質低下的小型研究顯示，這麼做還可能增加死亡風險。

4因子PCC (Beriplex) 用於 Xa 抑制劑相關的出血，建議劑量為 25-50 U/kg IV 注射，用於 warfarin 相關的出血，則可以按照 INR 數值決定建議劑量 (請見圖表)。

Praxbind (藥名真的好難拼，我放棄了)，則是 2.5 gm IVD 5-10分鐘，需要重複一次 (共投與兩次)。

參考資料：American College of Gastroenterology-Canadian Association of Gastroenterology Clinical Practice Guideline: Management of Anticoagulants and Antiplatelets During Acute Gastrointestinal Bleeding and the Periendoscopic Period.

網絡統合分析，也有人稱為網路統合分析 (network meta-analysis, NMA)，是過去十年興起的一種統合分析 (meta-analysis) 方法，我們研發了不用寫程式碼 (no-code)、不用安裝任何統計軟體，只要上傳資料檔，就可以一鍵得到發表期刊所需要的圖表，叫做 ShinyNMA。

這個工具是根據 R Shiny 套件編程的，利用 R netmeta 套件，進行概率論的網絡統合分析，可以得到排名表 (league table)、與共同比較者比較的森林圖 (forest plot)、網絡圖 (network plot)，以及類似 SUCRA 的排名熱點圖 (ranking heatmap)。

資料格式可以是二項式 (binary)、連續式 (continuous)、甚至是時間相關變項，例如危險比值 (hazard ratio, HR)。

使用方式非常簡單，只要上傳資料檔案 (請儲存為 csv 格式)，系統會自動檢覈你的資料格式是否正確，然後選擇你想要的模式、是否需要預測區間 (prediction interval)，就可以得到你想要的結果。

ShinyNMA 產出的圖表基本上是根據 PRISMA 2020 的要求，符合用於報告 (reporting) 系統性綜論的標準格式。

資料來源：The PRISMA 2020 statement: an updated guideline for reporting systematic reviews.

ShinyNMA 網址：https://jerryljw.shinyapps.io/ShinyNMA_/

歡迎非商業使用，如要應用於學術研究，請以下列文字引用：Wei-Ming Huang, Shen-Hua Lin, Jen-Wei, Liu. ShinyNMA. August 31, 2021. Accessed Date. https://jerryljw.shinyapps.io/ShinyNMA_/

日有所思，夜有所夢，你常做夢嗎？我還蠻常做夢的，幾乎每天都夢到千奇百怪的夢境，但你知道，少數藥物也可能影響我們的夢境嗎？

🌀🌀🌀夢境小字典🌀🌀🌀

清醒夢 (Lucid dream)：在夢境裡清楚知道自己在做夢，甚至可以操控夢境 (強者)。

清楚夢 (Vivid dream)：夢境非常清晰，栩栩如生，甚至難以分辨是夢境還是現實。

惡夢 (Nightmare)：通常是焦慮與恐懼相關的夢境，可能中斷睡眠 (醒來)。

最近的 Lancet Neurology 上刊登了一篇文章，其中提到許多可能影響夢境的藥物，我們認真引用並註明出處，例如治療阿茲海默症的 rivastigmine (Exelon) 也可能影響夢境，包括容易記住剛剛夢了什麼(recall)，增加清醒夢的機會等。

下次遇到作夢頻率、夢境改變的病人，看一下他正在使用什麼藥物喔～

資料來源：Dreams and nightmares in healthy adults and in patients with sleep and neurological disorders. Lancet Neurol. 2020;19(10):849-859.

附註：本文所示可能與夢境有關的藥物，並非使用就會造成做夢的問題，而是有醫學文獻佐證這些藥物可能與夢境改變有關。

你的高血壓藥物什麼時候吃呢? 過去研究顯示，一天當中，早晨心血管事件發生率比較高，因此就有專家認為晚上吃降血壓藥物，讓夜間、早晨的血壓控制穩當，效果可能會比較好。

但最新研究結果顯示，什麼時候吃藥可能不是關鍵，關鍵是記得吃藥。

根據刊登在 Lancet 上最新的一篇隨機分派、務實性 (pragmatic) 臨床研究，叫做「TIME⏱」研究，收納超過 2 萬人的資料，追蹤超過 5 年，結果發現：

晚上或白天吃藥，並不會顯著影響心血管事件發生率，但在這項研究 (的問卷調查) 中，晚上吃降壓藥比較容易半夜跑廁所，白天吃降壓藥，病人感受到胃不舒服的比例比較高。

這項研究當然也不是沒有限制，受試者都知道「自己吃藥的時間」，可能影響到行為；副作用是利用問卷調查的，所以容易有回溯性偏誤 (recall bias)，畢竟我連昨天早餐吃什麼都不記得了。

當然，吃藥是個習慣，如果你希望晚上吃比較好記，也沒有什麼特別不舒服，還是可以根據醫師建議跟自己的習慣，只是，並沒有證據支持有什麼特別的好處喔。

編按：本篇標題比較繞口，實在不好意思。

新冠肺炎 (Covid-19) 口服藥物在目前的研究中，於出現症狀後 48 小時內，可以有效降低有危險因子確診者的住院或死亡風險，目前有 Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir) 及 Molnupiravir 兩種。

Paxlovid 有惡名昭彰的蛋白酶抑制劑 (protease inhibitor，PI)，所以超多藥物交互作用的必然命運，讓我們不得不重視這個問題。

今天就來看有哪些＂不可併用＂等級的藥物交互作用吧！

Paxlovid 這麼多交互作用的原因包括，主成分裡面的 ritonavir 本身就是細胞酵素 (cytochrome) 3A 的抑制劑，說人聽得懂的話，這個酵素是很多藥物代謝必須的，而 ritonavir 會抑制它，使得這些藥物無法代謝，增加藥物副作用的風險。

無獨有偶，主成分裡面的 nirmatrelvir 也不是完美的，他是 p-醣蛋白 (p-glycoprotein) 的受質，同樣容易與很多藥物有交互作用。

藥物交互作用沒有絕對，但一定要提高警覺

看下去之前，兩件事情要注意：

首先是藥物交互作用的資料，大多是來自於藥物動力學研究，尤其是上市前的資料，因為這個藥品還在緊急授權階段，臨床上沒有太多經驗。

第二是每一份參考資料的建議都不太一樣，他沒有絕對的，我們這邊取的資料主要是來自美國 DailyMed 資料庫的藥品仿單，以及利物浦大學設立的 Covid-19 藥物交互作用資料庫。

資料來源：

DailyMed 資料庫的藥品仿單

利物浦大學設立的 Covid-19 藥物交互作用資料庫

會納入這個表格的藥物都具有＂臨床上真的會遇到＂且＂真的不建議併用＂的特質，包括治療痛風的秋水仙素 (colchicine)、比較少用但還是有的 Statin 藥物 (lovastatin、simvastatin)，甚至是止吐藥物 (domperidone)。

更不要說心房顫動病人幾乎都會用到的心律不整藥物、抗凝血藥物，這些都是令人頭痛的交互作用。

尤其是抗凝血藥物，雖然 Paxlovid 的治療期只有五天，加上排除半衰期 (大約 6 小時)，一般來說，停藥 (Paxlovid) 後第三天可以繼續使用原本因為 Paxlovid 停用的藥物。

但抗凝血藥物、心律不整藥物都不是隨便可以拿掉的，因此，或許這時候，使用另外一種抗病毒藥物，會是必須考慮的選項 (但另一個前題是要有藥)。

結論：因為交互作用不少，不贊成只要快篩陽就給藥的策略，一定要經過熟悉這些交互作用的醫療人員確認，愛他不要害他，不想看到大量使用的結果，是大量的藥物不良反應。