去餐廳用餐時，飯後甜點前一定要先填一份問卷，醫學研究中，也有一大塊是屬於問卷調查的部分，小小的一份問卷，可是隱藏了大大的學問~

看看這樣的一個例子，研究者們想要調查病人對於醫療照護過程中使用安慰劑 (placebo) 的看法與態度，透過電話調查 (telephone survey) 的方式，針對北卡18~75歲的成人進行調查，收納條件為過去半年曾經因為慢性健康問題就診至少一次的民眾...

調查對象透過年齡分層抽樣 (每10歲分層) 的方式，範圍包括北卡符合收納調件的所有居民，調查初期先針對1800位居民寄發說明信件，邀請這些居民參加這項調查...

在這抽樣的1800位居民中，1598位可透過信件聯繫且願意參加，其中，853位完成電話訪談 (回覆率53.4%)...

這樣看似蠻客觀的問卷調查中，可能潛藏什麼樣的偏誤 (bias) 呢?

[未回覆偏誤 non-response bias]

問卷調查中一定會有人未回覆的，重點在於，回覆與未回覆的對象，他們的態度與意見是否不同，未回覆的人，但因為他就是沒有回覆，因此，並不容易"證實"這樣的偏誤...

如果這樣的偏誤是存在的，那將顯著影響問卷調查的外在效度 (external validity)，也就是其應用性~

[回覆偏誤 response bias]

常見的疑惑是將未回覆偏誤與回覆偏誤 (response bias) 混淆了，回覆偏誤指的是受訪者回答問題的方法受到系統性的扭曲 (distortion)，這樣的調查結果當然會有問題...

比如說，訪談者不斷明示暗示中視台視華視，這是某種"新技術""新方法""新科技"，受訪者的態度與看法就有可能受到系統性的引導...(這很常見啦!!)

[自願者偏誤 volunteer bias]

問卷調查一個重點是自發性，很多事情是不能強求的!! 但如果這些"自願者"與整個族群有系統系的差異，那就會造成很大的問題了...

舉例來說，這些自願者被發現與所調查的產品或技術有某種程度的關係 (是粉絲啦!!) 那當然就不能代表整個群體的看法囉~

自願者偏誤與未回覆偏誤的結果是一樣的，就是所收集的資料並不能代表群體，只是表達的方法不同 (一個是在納入的時候，另一個是回覆的時候出了問題)...






會不會太激動了小姐~!!

[選擇性偏誤 selection bias]

經常接觸EBM的應該對這個偏誤並不陌生，在問卷調查裡面也是類似的性質，納入與沒有納入的群眾有系統上的差異?  通常會透過隨機採樣 (random sampling) 的方式減少這類問題

問卷調查中會不會發生減損偏誤 (attrition bias) 呢?

答案是不會，因為問卷調查屬於斷面性 (不是斷面秀) 的調查，受訪者在某個時間點接受訪談，因此不會發生後來找不到人的問題喔~

簡單的一份問卷調查，卻隱藏了很多很多的問題喔~

Adapted from BMJ 2013;347:f5265.

俗話說得好，有一就有二，有二就有...(無聊的人自己接下去囉)...

繼上次的"什麼是意向分析 (What is Intention-to-treat Analysis)？"

自然而然就會有什麼是PP囉？

附註："PP = per-protocol"，符合計劃族群分析，這個名詞太過繞口，請讓我用PP取代

這一期的BMJ上，繼上次的ITT後，再次出了一個題目考考各位對於PP是否瞭解？

話說，從前有一項針對頭蝨 (head louse) 的隨機分派研究 (不是隨機分派頭蝨啦！)

這項研究比較4% dimeticone lotion (差點誤認為Gascon) 與0.5% phenothrin liquid 在治療頭蝨的療效...

共收納了214位年輕人/兒童 (4~18歲)，以及39位成人，受試者們被隨機分派接受兩種治療中的一種...

PP分析顯示，接受dimeticone lotion 受試者的療效不如phenothrin liquid，治療成功率分別為69% (84/121) 與 78% (90/116)，差異為8% (95% CI -19%~3%)...

有關PP分析，下列敘述何者正確？

(1) 代表簽完同意書以及隨機分派後，但是在開始治療前退出的族群

(2) 隨機分派前就退出的族群

(3) 開始治療後，但未依計劃書治療的族群

(4) 依照分派結果完成計劃書治療的族群

(5) 改用另一治療方法，且依計劃書治療的族群

所謂的PP，按照字面上的意思，就是按照計劃書接受分派的治療，PP族群收納的即是"按照計劃書乖乖接受治療的受試者"...

有關ITT與PP的爭議，一直沒有間斷，偏好PP分析的人們認為，這才是完整療效的體現，但偏好ITT的人們則是認為PP就是偏誤的來源...

使用PP分析可能會失去當初隨機分派的成果，讓兩組受試者不再具有對等的比較性，且因此導入影響因子 (confounding factor)，影響結果...

因為ITT非常狠，即使完全沒有使用到試驗用藥，同樣要納入分析，因此，就有學者提出，在安全性分析中，是否可以放他一馬，因為，完全沒有使用到試驗用藥，就要把副作用賴在試驗用藥身上...

站在"不在場證明"的立場，似乎太過於超過，因此，我們現在比較常看到的做法就是ITT族群與PP族群，一個用在療效分析上，一個用於安全性分析囉～

但是，最重要的是，應該比較ITT與PP族群的差異性，如果有顯著差異性，仍然是值得特別注意的重點喔！

Adapted from BMJ. 2013; 346: f3748.

對這個專有名詞並不陌生吧，傳說中的ITT就是這個，"intention to treat"，這一期的BMJ上刊登了一個統計問題:

研究者想要看早期介入對於兒童兩歲時身體質量指數 (BMI) 的影響，收納了667位，其中337位被隨機分派接受早期介入，另外330位是對照組，根據意向分析，實驗組的平均BMI (16.53) 顯著低於對照組 (16.82)...

平均差異為-0.29 (95%信賴區間為-0.55至-0.02；P=0.04)...

下列有關意向分析敘述何者正確?

(A) 維持隨機分派後的族群組成

(B) 降低治療組之間的共同影響因子 (confounding)

(C) 提供介入效益一個實際的 (pragmatic) 估計值

(D) 提供的數值通常低於介入真值 (true effect of the intervention)

根據答題心理學第二版，如果選項中有提供"(E) 以上皆是"相信絕大多數答題者會選擇(E)，但在答題心理學第三版中提到，如果選項中提供的是"(E) 以上皆非"，則選擇"皆非"的人數會少於"皆是"...

附註: 答題心理學這本書我寫的

有關意向原則 (intention to treat principle) 與意向分析 (intention to treat analysis) 還有改過的意向分析 (modified intention to treat analysis)，這些專有名詞充斥在各式各樣的文獻中...

但真理只有一個，科學是可以重複驗證的 (出自於湯川准教授)，意向分析代表所有納入這項研究的受試者，都會根據其原本被隨機分派的組別進行結果量測 (與分析)...

即使是:

(1) 受試者跑了，根本沒有使用實驗藥物

(2) 受試者違反計畫書

(3) 接受與預定不同的治療

簡單說，只要隨機分派後的受試者都應該按照原分派組別分析，講得很簡單，但實際執行起來，卻又有高深的學問...

意向分析的目的有兩個:

(1) 維持隨機分派後組間的可比較性 (comparability) [所以 (A) 是對的]

只要您納入隨機分派的人數達一定程度以上，且您的隨機分派方法是對的，理論上，兩組就會長得非常像，且因此可以降低可能影響結果的共同影響因子帶來的效應 [所以 (B) 也是對的]

(2) 代表真實世界 (real-world)

如果研究者只將尊崇性高的病人納入分析，許多人一定會質疑這跟現實不符，因為現實世界中，病人經常會自行決定是否繼續服藥，因此，意向分析原則可以讓分析比較接近現實狀況 (因為受試者即使停藥，仍然是納入分析的)

[所以 (C) 是對的]

但是，事情沒有完美的，因為可能納入根本沒吃藥，或是無法耐受的受試者，所得到的效果，可能會比真值低 [所以 (D) 是對的]

這就跟食尚玩家介紹每家百年老店一樣，如果您納入了根本沒吃過那家店，也說那家店難吃的受試者意見，那您所得到結果應該是低於真的有吃過的人的意見...

相對於ITT，另外一個常聽到的名詞是"屁屁 PP (per-protocol)"分析，這個將在日後的文章中繼續說明喔...

又到了幫各位唸書的時間，今天要看的是BMJ Endgames系列，到底什麼是選擇性偏誤 (selection bias)，而什麼又是分派偏誤 (allocation bias)?

 先來考個試，下列敘述何者正確？

(1) 招募病人 (受試者) 的方法不當可能導致選擇性偏誤 (selection bias)

(2) 根據研究者的偏好 (preference) 而決定受試者分派到哪一組 (實驗組或對照組)，將造成選擇性偏誤

(3) 隨機分派 (randomization) 可降低分派偏誤 (allocation bias)

(4) 隨機分派可降低選擇性偏誤

看到這裡是不是亂了？推推眼鏡，繼續看下去...

選擇性偏誤代表的是，"收納"與"未收納"到這項研究的病人有系統性的差異 (systematic difference)...

之所以稱為選擇性偏誤，原因是"精挑細選"出來的受試者，反而不能代表整個族群...

因此，招募的方法不當，可能導致的就是選擇性偏誤 (1) 是正確的 (2) 是錯誤的，應該是分派偏誤...

分派偏誤代表的是，收納到這項研究的受試者，被分派到不同組別之間，有系統性的差異...

所以，選擇性與分派偏誤之間的差異就很清楚的，選擇性偏誤發生在收納受試者時，分派偏誤顧名思義，發生在分派受試者時...

隨機分派的重點在於，被分到實驗組或對照組的機率應該是相等的，因此可以減少分派偏誤 (3) 是正確的，(4) 是錯誤的...

這樣子對選擇性偏誤，與分派偏誤，有沒有比較清楚了呢？

Adapted from BMJ. 2013;346:f3345.

窩在被窩裡面避寒是今天最好的寫照...(宅)

話說 (A) (B) (C) (D) (E) 到底哪些對呢?

(A) 這張森林圖中，收納的三項隨機分派研究，相對風險的95%信賴區間都跨過神秘的"1" (不是"0"喔!! 常常有人會不小心說成"0")，因此都沒有顯著上顯著差異，(A) 是對的

(B) 一般森林圖都是以"對數 (log)"方式畫的，包括這張，所以您會看到"0.1" "1" "10"等指標

(C) 在綜合結果中，相對風險 (RR) 為0.61，小於"1"，當結果落於森林圖的左邊，代表抗生素治療比外科手術有效，相對的，如果在右邊，則代表外科手術比較有效，因此 (C) 是對的

(D) RR 0.61可以解釋為抗生素治療 相較於 外科手術 (對與研究類似的族群) 可以降低39%發生併發症風險，因此 (D) 是對的

(E) 研究之間的異質性 (heterogeneity)，可以分為方法異質性 (methodological heterogeneity) 以及 統計異質性 (statistic heterogeneity)，統計上的異質性可以藉由森林圖中那神秘的一行略知一二

Test for heterogeneity: X2 = 0.44 P = 0.80 用於判斷是否有統計異質性，在這項分析中，P值並未達統計上顯著差異

I2 = 0% 用於判斷統計異質性大小，在這項分析中，並未觀察到統計異質性

附註: 請注意，上面兩種方法的統計力量非常差 (在研究數目不多時就像瞎子一樣)，常常弱掉，切勿僅根據數字就聲稱"沒有"異質性 (日後再討論如何解決這些問題)

所以 (E) 在這項分析中是對的 (雖然不完美)

答案是 (A) (C) (D) (E) 喔!! 您看出來了嗎?

 下雨天，讀書天...

森林圖 (forest plot) 之所以稱為森林圖有許多"典故"...

一說是圖本身就像是森林 (forest) 中的樹木，另一說是Peto大師曾經開一位名為"Pat Forrest"科學家的玩笑，把這樣的圖稱為"forrest plot"...

今天的BMJ上利用之前發表的一篇綜合分析 (meta-analysis) 森林圖 (上圖) 考考各位對森林圖的瞭解...

這是一篇比較抗生素 或 外科手術 用於處理非複雜性盲腸炎 (uncomplicated appendicitis) 的效果...

Adapted from BMJ. 2012; 344: e2156.

這項綜合分析納入三項隨機分派研究，出現了這樣的森林圖 (上圖)，請問下列何者正確?

(A) 沒有一個單一研究顯示使用抗生素相較於外科手術，可以顯著降低併發症風險

(B) 這張森林圖是以線性 (linear) 指標畫的

(C) 相對風險 (relative risk) 低於"1.0"代表使用抗生素 相較於 外科手術，受試者發生併發症風險較低

(D) 這項綜合分析結果顯示使用抗生素 相較於 外科手術，可以下降31%併發症風險

(E) 收納研究的相對風險之間並沒有顯著異質性 (heterogeneity)

到底哪些答案對呢? 好像都對，好像又有哪些地方"怪怪的"

待續...(被打飛)

風險 (hazard) 在英文中的解釋為"a chance accident"，通常這個"意外"指的是不好的事情...

在許多文獻裡面我們 (不懂的人) 不停地看到這個字眼，包括風險 (hazard)，風險比值 (hazard ratio)，但總是偷偷地看他是不是"P值小於0.05"之後草草結束...

BMJ上的一篇文章要替我們釐清風險的概念，一項隨機分派研究比較大腸直腸癌篩檢 (乙狀結腸鏡 或 加上糞便潛血檢查) 與未接受篩檢比較...

在平均6年的後續追蹤，受試者們因為大腸直腸癌死亡的"風險比值 (hazard ratio; HR)"為0.73 (0.47-1.13)，研究者們的結論是:

"接受篩檢並未顯著降低大腸直腸癌死亡率，但看起來似乎比較低"

下列說法，何者正確呢?

(A) 因大腸直腸癌死亡的風險代表後續追蹤期間"任何時間"的瞬間死亡率

(B) 因大腸直腸癌死亡的風險代表"後續追蹤結束時"死亡的比例 (proportion)

(C) 因大腸直腸癌死亡的風險，在整個後續追蹤期間被假定為固定的 (constant)

(D) 因大腸直腸癌死亡的風險比值，在整個後續追蹤期間被假定為固定的

Adapted from BMJ 2012; 345: e5980

如果您是統計達人，請直接用力跳過，但如果您跟我一樣常常被一堆數字唬得團團轉，那讓我們繼續看下去...

附註: 最後那一句話似曾相似

噹噹噹~答案是 (A) 與 (D) 為什麼呢?

(1) 風險比值是被用來比較兩組的"發生事件所需時間 (time to event)"，即是介入組死亡的風險除以對照組死亡的風險

(2) 而風險，並不是直接以研究結束時死亡人數百分比呈現，因此，(B) 是錯的，那是相對風險 (relative risk) 的概念

(3) 相對的，風險比值的概念是比較兩組在整個試驗期間的瞬間風險 (the instantaneous risk)，因此，(A) 是對的

(4) 那HR 0.73到底該怎麼闡釋呢? 在整個後續追蹤的任何時間點，介入組受試者們死於大腸直腸癌的風險是對照組的0.73倍，也就是說下降27%的風險

(5) 最後 (iPad mini登場了，不是)，風險並非固定的，但風險比值在整個後續追蹤期間是被假定為固定的，因此 (D) 是對的

呼...這樣對風險 跟 風險比值 有多一些了解嗎? (有!)

安慰劑效應 (placebo effect) 經常被人提起，大家也似乎對它並不陌生...

但，真的搞的清楚嗎? BMJ上我最愛的專欄 "Endgames" 最近討論了安慰劑效應這件事...

附註: "Endgame"這個字是從西洋棋衍生而來，中文翻譯經常翻成"殘局"

請試著想想下面的例子:

在一項隨機分派研究中，隨機分派213位受試者接受varenicline，另外218位使用安慰劑，治療12週，之後再追蹤14週 (共26週)，結果發現...

- 實驗組 (vareniciline) 持續戒菸成功率 59%
- 對照組 (安慰劑) 持續戒菸成功率 39% [RR 1.6 (1.32-1.87); P<0.001)

那，有關安慰劑效應的描述何者正確? (好像在出考題) 安慰劑效應 =

(1) 對照組觀察到的成功率 (就是39%)
(2) 實驗組與對照組成功率差異 (就是20%)
(3) 對照組與概念自然對照組的差異
(4) 實驗組與概念自然對照組的差異

在這個例子中，對照組的39%持續戒菸成功率，事實上是包括了"自然戒菸成功率" 與 "安慰劑效應"，因此，安慰劑效應是對照組戒菸成功率 (39%) 扣掉沒有使用任何介入 (包括安慰劑) 的戒菸成功率...

安慰劑效應，一般被認為是來自病人對"介入"，"後續照護"，甚至是對"醫師與病人互動"的反應...

所以正確答案應該是 (3) 對照組與概念自然對照組的差異...您答對了嗎?

Adapted from BMJ 2011;343:d7665 doi: 10.1136/bmj.d7665